Introducción

La enfermedad renal crónica (ERC) se define como una alteración estructural y/o funcional del riñón por un periodo mayor a 3 meses; su prevalencia es variada a nivel mundial que podría corresponder a un subregistro en diferentes países principalmente vías de desarrollo ^(1,2,3,4).

La ERC se clasifica en estadios renal según su tasa de filtración glomerular, en total son 5 estadios clínicos que varían desde el puntos de vista de manifestaciones, en el estadio avanzado (estadio 5) su manejo principal deriva de la terapia de sustitución renal (TSR); estas terapias pueden ser dialíticas (hemodiálisis o diálisis peritoneal) o el trasplante renal ⁽¹⁾.

Comparando las diferentes modalidades de TSR tanto desde el punto de vista de coste como de sobre vida y mortalidad podríamos considerar que el trasplante es mucho más costo-efectivo que las terapias dialíticas, esto considerando los años de vida perdidos por enfermedad (DALY en sus siglas en inglés) y los años de vida perdidos por discapacidad (QALY en sus siglas en inglés); además, considerando la fuente de del trasplante impresiona que la donación cadavérica es mejor que la de vivo en cuestiones de costos, razón por la cual diferentes países como Irán, Francia, España, entre otros, proponen la estimulación de los programas de donación de fuente cadavérica^{(5,6,7,8,9,10)}.

En los pacientes candidatos del trasplante renal el pilar fundamental es modular la respuesta inmune del receptor para evitar la prevención de la formación de un rechazo de tipo tanto celular como humoral. Así tenemos fármacos utilizados para la inducción del trasplante renal e inmunosupresión utilizada de manera crónica; este será seleccionado según el riesgo inmunológico y metabólico del paciente ⁽¹¹⁾.

Dentro de los fármacos más utilizados en inmunosupresión podemos citar ⁽¹¹⁾:

• Glucocorticoides

• Inhibidores calcineurinicos

  • Ciclosporina

  • Tacrolimus

• Inhibidor de los receptores de rapamicina

  • Sirolimus

  • Everolimus

• Inhibidores de la síntesis purinas

  • Micofenolato de Mofetilo

  • Ácido micofenolico

• Inhibidores de la síntesis de pirimidina

  • Leflunomida

• Depleción de anticuerpos

  • Anticuerpo policlonal

    • Globulina antitimocítica de conejo o caballo

  • Anticuerpo anti-CD 20

    • Rituximab

• Anticuerpos no depletivos

  • Anti-CD 25 monoclonal o quimérico

    • Daclizumab

    • Basiliximab

Inhibidores del Receptor Rapamicina de las células de mamíferos (mTOR)

El primer mTOR sintetizado fue descubierto en 1970, ideado originalmente como un antibiótico macrólido, sintetizado a partir de un metabólico bacteriano identificado en la Isla de Pascua (Rapa Nui) al cual debe parte del nombre de Rapamicina. El primer fármaco fue el sirolimus y posteriormente se aislaron otros compuestos como el everolimus. Estos demostraron efectos antitumorales e inmunosupresoras, razón por la cual se estudian sus propiedades y utilidad en el trasplante de órganos sólidos, estos lo hacen por medio de inhibición de los complejos mTOR 1 y mTOR 2 ^{(12,13, 14)}. Los mTOR presentan una incidencia muy baja de nefrotoxicidad por lo que se ha estudiado su uso principalmente en trasplante de riñón (TR), además, dado sus propiedades antineoplásicas debe ser considerado en los pacientes trasplantados que asocie enfermedades neoplásicas principalmente de estirpe dermatológicas ⁽¹⁴⁾.

Consideraciones de uso para el mTOR en trasplante renal

Los usos principales para el inicio de mTOR en trasplante renal es considerado principalmente en dos tiempos principales: una conversión de Novo o temprana (al momento o hasta menos de 1 año posterior del TR) y una conversión tardía (más de 1 año posterior al TR)⁽¹⁵⁾.

Aunque la utilización del llamado esquema de triple convencional para el TR que es basado en esteroides (prednisona), inhibidores de calcineurínicos (CNI) (Tacrolimus (TAC) o ciclosporina (CsA)) y anti metabolitos (micofenolato (MMF)) presentan un buen resultado para la disminución del rechazo del TR principalmente en pacientes de alto riesgo inmunológico (baja compatibilidad en el número de HLA (ya sea clase 1 o clase 2) que comparten el receptor y el donante), esto le confieren también riesgo de complicaciones renales (nefrotoxicidad inducida por fármacos) o un aumento de riesgo para eventos cardiovasculares por alteraciones metabólicas de los fármacos (principalmente CNI y MMF, de igual manera, la inmunosupresión suministrada por la terapia triple convencional aumenta el riesgo de presentar reinfecciones/ reactivaciones virales en el paciente receptor de trasplante renal, estas infecciones principalmente determinadas por citomegalovirus (CMV), Epstein Bar virus (EBV), virus BK (BKV) que pueden favorecer la perdida de injerto. La inmunosupresión dado por la terapia convencional junto con la inducción al trasplante (principalmente con tiroglobulina) puede aumentar la incidencia de cáncer en el receptor y evitar la respuesta adecuada del sistema inmune a la célula neoplásica; por todo lo mencionado, se propone la conversión de Novo o temprana para evitar principalmente el aumento del riesgo metabólico y la reactivación de las infecciones virales en los pacientes receptores con TR^(15,16).

La conversión de Novo en el TR, es un protocolo considerado ahorrador de CNI, implica que el paciente presente uso de inhibidores de mTOR y esteroides posterior al TR sin inicio de CNI; así como la conversión temprana sin asociación con CNI, se podrían considerar en paciente con adecuado patrón de compatibilidad inmunológica entre el donante y receptor (compartir más de 3 haplotipos de HLA, ya sea clase 1 o clase 2) y que presente una alta probabilidad de presentar complicaciones metabólicas (diabetes mellitus de difícil manejo previo al trasplante, alto riesgo cardiovascular, entre otros) o en aquellos cuyo riesgo de reactivación viral es alto (receptor de TR negativo); en los que se cree que el uso temprano de mTOR disminuiría el estado metabólico o el riesgo de reactivación viral; aunque pocos estudios han logrado evidenciar un beneficio para la conversión de Novo, si se ha quedado en evidencia que estos pacientes presenta un aumento del riesgo de rechazo humoral al final del primer año postransplante comparativamente con aquellos que presentan una triple convencional^(15,16,17).

En aquellos pacientes que presenten nefro o neurotoxicidad por CNI, en los que presenten un riesgo inmunológico intermedio-alto, se podría plantear el uso de combinación para mTOR + CNI, antes que la conversión a mTOR; los estudios han validado el uso manteniendo concentraciones de TAC alrededor de 4 ng/dL y de mTOR (sirolimus o everolimus) en valores de 4ng/dl, lo que mejora el perfil de toxicidad y previene el rechazo en pacientes de alto riesgo ^(15,16).

Parte de los beneficios de la conversión de CNI a mTOR, ya sea de Novo, temprana o tardía, se centra en el riesgo de aquellos pacientes que presenten TR y una neoplasia activa, principalmente de estirpe dermatológica no melanocíticas pero se han visto beneficios en otras neoplasias de órganos sólidos ^(16,17).

De las principales estudios referentes a la conversión tardía destacan el estudio CONVERT y el estudio ASERTAIN, dentro de las causas más usuales para la conversión en los pacientes con TR destacan la toxicidad por CNI, la infección por CMV y/o BKV en especial en los pacientes que presenten un TR ABO incompatible y las neoplasias dermatológicas no melanocíticas o de órgano sólido, dado el tiempo de la conversión tardía no se ve beneficio en el control metabólico del paciente ^{(18,19,20,21)}.

Queda en evidencia la utilidad del uso de inhibidores de mTOR en el manejo viral postransplante, principalmente para CMV y BKV, así como para el manejo de los pacientes con neoplasias, muchas de las cuales pueden verse estimuladas por la reactivación viral, aunque no se logre de manera clara demostrar que se mejore el control metabólicos de los paciente con TR ya sea en la conversión de Novo, temprana o tardía ^{(21,22,23,24,25,26,27,28)}.

Aunque existe importante evidencia sobre el uso de inhibidores de mTOR + CNI o mTOR sin CNI en el manejo del paciente con TR adecuadamente seleccionado, no existen estudios comparativos entre sirolimus y everolimus para determinar la superioridad de alguno de los mTOR; sin embargo, los estudios randomizados aleatorizados llevan principalmente dentro de su esquema de inmunosupresión el everolimus por lo que es del que más evidencia se dispone actualmente ^(29,30).

Efectos Secundarios

Uno de los efectos secundarios más conocidos e importantes a considerar en el uso de los mTOR es la proteinuria, misma que en algunos casos podría ser causa de descontinuar el uso del fármaco en el paciente o considerar el inicio del mismo en aquellos pacientes con proteinuria previo a la introducción de un mTOR; algunos autores consideran como parte de los mecanismo de la proteinuria en el caso de la conversión de CNI los cambios hemodinámicos que se producen al suspenderlos; los CNI generan una disminución de la presión intraglomerular al aumentar la presión de la arteriola aferente, efecto que se pierde al retirarlo. Otros autores consideran la acción del factor de crecimiento endotelio vascular, esto por cuanto, los mTOR generan un bloqueo en la secreción y la vía de acción de este sobre los podocitos favoreciendo la proteinuria. ^(31,32)

Dentro de los efectos secundarios metabólicos destacan la dislipidemia secundaria a la estimulación de enzimas que aumentan la lipolisis y una regulación a la baja sobre de los receptores de LDL generando un aumento de LDL en sangre en los pacientes, no se ha presentado diferencia en este efecto entre sirolimus y everolimus, y algunas estatinas confieren más efecto en el manejo de los pacientes con dislipidemias y mTOR.^(32,33)

Se puede presentar toxicidad pulmonar en los pacientes con el uso de inhibidores de mTOR. La neumonitis aunque es una complicación extraña se puede observar principalmente en los pacientes con enfermedades pulmonares preexistentes por lo que se debe limitar su uso en esta población, aunque la toxicidad responde bien al uso de esteroides y al retiro del fármaco ⁽³³⁾.

Siendo los mTOR un anti metabolito es importante considerar su efecto sobre la cicatrización, la misma será más lenta que en aquellos individuos que no estén utilizando este inmunosupresor, por lo que en algunos casos se ha necesitado un retiro temporal del fármaco para favorecer la cicatrización ⁽³³⁾.

El efecto secundario más importante para considerar con los pacientes que utilizan un mTOR, en especial en los pacientes que usan el protocolo de novo, es el riesgo de rechazo agudo mediado por anticuerpos, donde se incrementa hasta un 25% en el primer año postransplante, aunque la pérdida del injerto no presenta diferencia estadísticamente significativa con respecto a los pacientes con uso de CNI, el uso conjunto de mTOR con dosis bajas de CNI evitan el riesgo de rechazo. Dentro de las razones propuestas para el rechazo impresionan que los pacientes, ya sea con una introducción de mTOR de novo o en conversión temprana, presentan mayor posibilidad de generar anticuerpos donante especifico ^{(32,33,34,35,36)}.

Conclusiones

El trasplante renal es el tratamiento ideal para el manejo de los pacientes con ERC en estadio avanzado; el tratamiento inmunosupresor ha permitido que los pacientes logren una mayor sobrevida del injerto renal, el tratamiento debe ser individualizado y adecuado al riesgo inmunológico de cada paciente.

Los mTOR son fármacos inmunosupresores adecuados para el trasplante renal, su conversión de Novo será dada para pacientes con bajo riesgo inmunológico y en especial en combinación con CNI a dosis bajas; para la conversión tardía las indicaciones más validadas son en el control de recurrencias de virus o cuando los mismos son dóciles de controlar (principalmente CMV y BK virus) y/o para neoplasias de diferentes índoles (principalmente dermatológicas no melanocíticas, aunque se ha comprobado su efecto adecuado en otras neoplasias por su efecto anti metabólico).

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1 Médico Especialista Medicina Interna y Nefrología, Hospital San Juan de Dios, correo: armandoarley1986 hotmail.com

2 Médico General. Correo: josea16mr hotmail.com

3 Médico General, Hospital San Juan de Dios, correo: lopez301989 gmail.com

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