REVISTA MÉDICA DE LA UNIVERSIDAD DE COSTA RICA
Volumen 16, Número 1, Artículo 7 Abril-Octubre 2022
ISSN: 1659-2441 Publicación semestral www.revistamedica.ucr.ac.cr
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ARTÍCULO DE REVISIÓN
ANTICUERPOS MONOCLONALES PARA EL
TRATAMIENTO DEL COVID-19
MONOCLONAL ANTIBODIES FOR COVID-19 TREATMENT
Arce Rodríguez, Noelia1; Bermúdez Vargas, Cristopher2; Gamboa Campos, Gerson3; Martínez Vargas, Ernesto4;
Molina Orlich, María José5; Tencio Villalobos, Diana6 y Mora Román, Juan José7.
1Estudiante de Licenciatura en Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica. ORCID
ID: https://orcid.org/0000-0002-6183-5891. noelia.arcerodriguez@ucr.ac.cr
2Estudiante de Licenciatura en Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica. ORCID
ID: https://orcid.org/0000-0002-9044-569X. cristopher.bermudez@ucr.ac.cr
3Estudiante de Licenciatura en Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica. ORCID
ID: https://orcid.org/0000-0002-4824-2063. gerson.gamboa@ucr.ac.cr
4Estudiante de Licenciatura en Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica. ORCID
ID: https://orcid.org/0000-0002-5459-7370. ernesto.martinez@ucr.ac.cr
5Estudiante de Licenciatura en Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica. ORCID
ID: https://orcid.org/0000-0001-8039-3315. maria.molinaorlich@ucr.ac.cr
6Estudiante de Licenciatura en Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica. ORCID
ID: https://orcid.org/0000-0002-2727-3186. diana.tencio@ucr.ac.cr
7Departamento de Farmacia Industrial, Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica. ORCID ID:
https://orcid.org/0000-0001-9148-3025. juanjose.moraroman@ucr.ac.cr
RESUMEN: El COVID-19 es una enfermedad ocasionada por el virus SARS-CoV-2. Con el aumento explosivo
de casos confirmados, la Organización Mundial de la Salud declaró este brote como emergencia de salud
pública de interés internacional el 30 de enero de 2020, y como pandemia el 11 de marzo de ese mismo año.
Desde ese momento, se han llevado a cabo investigaciones para hallar medicamentos contra este patógeno.
Un ejemplo son los anticuerpos monoclonales, una herramienta poderosa para tratar una amplia gama de
condiciones, tales como: cáncer, enfermedades autoinmunes, neuronales, infecciosas y metabólicas. En poco
tiempo, algunos mostraron resultados alentadores en el mejoramiento de los síntomas clínicos de pacientes
con dicha patología. Unos actúan de manera directa contra el virus y otros mediante mecanismos
farmacológicos asociados a su fisiopatología. Su utilización representa una alternativa para reducir
hospitalizaciones y muertes por la infección. Actualmente existe uno con aprobación completa (casirivimab e
imdevimab, se administran en conjunto) y tres aprobados para uso de emergencia (bamlanivimab más
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etesevimab, se administran en conjunto; sotrovimab y tocilizumab) por parte de la Administración de
Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Sin embargo, es indispensable el desarrollo de más
estudios clínicos para evidenciar su eficacia y su seguridad en diversas poblaciones, así como el estudio de
nuevas moléculas.
Palabras clave: COVID-19, Organización Mundial de la Salud, farmacoterapia, anticuerpos monoclonales,
ensayos clínicos. Fuente: DeCS, BIREME.
Recibido: 17 Enero 2022. Aceptado: 23 Febrero 2022. Publicado: 20 Abril 2022.
DOI: https://doi.org/10.15517/RMUCRV1611.50850
ABSTRACT: COVID-19 is a disease caused by the SARS-CoV-2 virus. With the explosive increase in
confirmed cases, the World Health Organization declared this outbreak as a public health emergency of
international concern on January 30, 2020, and as a pandemic on March 11 of that same year. Since then,
research has been conducted to find valuable drugs against this pathogen. An example is monoclonal
antibodies, a powerful tool for treating various conditions like cancer, cancer, autoimmune, neuronal,
infectious, and metabolic diseases. In a short time, some showed encouraging results in improving patients'
clinical symptoms with this pathology. Various act directly against the virus and others through
pharmacological mechanisms associated with its pathophysiology. Its use represents an alternative to reduce
hospitalizations and deaths from the infection. There is currently one fully approved (casirivimab and
imdevimab, administered together) and three approved for emergency use (bamlanivimab plus etesevimab,
administered together; sotrovimab, and tocilizumab) by the US Food and Drug Administration. However, the
development of more clinical studies is essential to demonstrate its efficacy and safety in various populations
and the study of new molecules.
Key words: COVID-19, World Health Organization, pharmacotherapy, monoclonal antibodies, clinical trials.
Source: DeCS, BIREME.
GLOSARIO
ACE2: enzima convertidora de la angiotensina 2.
AST: aspartato aminotransferasa.
CAR-T: linfocito T con receptor de antígeno
quimérico.
CD3+: linfocitos T totales.
CD4+: linfocitos T cooperadores.
CD8+: linfocitos T citotóxicos.
CDR: región determinante de complementariedad.
CoV: coronavirus.
ELISA: ensayo de inmunoabsorción ligado a
enzimas.
EMA: Agencia Europea de Medicamentos.
Fab: fragmento de unión a antígeno.
Fc: fragmento cristalizable.
FDA: Administración de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos.
GM-CSF: factor estimulante de colonias de
macrófagos y granulocitos.
HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna.
ICTV: Comité Internacional de Taxonomía de
Virus.
LDH: lactato deshidrogenasa.
LDL: lipoproteína de baja densidad.
LFA: ensayo de flujo lateral.
Ig: inmunoglobulina.
IL: interleucina.
MOD: síndrome de disfunción orgánica múltiple.
NEWS2: Puntuación Nacional de Alerta Temprana
2.
OMS: Organización Mundial de la Salud.
PCR: reacción en cadena de la polimerasa.
PD-1: proteína de muerte celular programada 1.
RAAS: sistema renina-angiotensina-aldosterona.
ROS: especies reactivas de oxígeno.
RT-PCR: reacción en cadena de la polimerasa con
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transcriptasa reversa.
SARS: síndrome respiratorio agudo severo.
SDRA: síndrome de dificultad respiratoria aguda.
SNC: sistema nervioso central.
TNF-α: factor de necrosis tumoral α.
VIH: virus de inmunodeficiencia humana.
INTRODUCCIÓN
A finales de 2019 apareció un grupo de neumonía
con etiología desconocida en la ciudad de Wuhan,
capital de la provincia de Hubei, en China. Muchos
de los pacientes iniciales visitaron un mercado
local de mariscos en el que se vendían otras
especies silvestres (1). El posterior aislamiento del
virus en los pacientes humanos y los análisis
moleculares mostraron que el patógeno era un
nuevo coronavirus (CoV), causante de la
enfermedad COVID-19, así bautizada por la
Organización Mundial de la Salud (OMS).
Posteriormente, el Comité Internacional de
Taxonomía de Virus (ICTV, por sus siglas en inglés)
lo designó como SARS-CoV-2 (1, 2).
Este nuevo CoV es ahora el sétimo miembro de la
familia Coronaviridae capaz de infectar a los
humanos. Con el aumento explosivo de casos
confirmados, la OMS declaró este brote como
emergencia de salud pública de interés
internacional el 30 de enero de 2020 y como
pandemia el 11 de marzo de ese mismo año (1, 2,
3).
El 20 de febrero de 2020 había un total de 75 995
casos confirmados, incluyendo 2 239 víctimas
mortales, en China (continente: 75 891; Hong
Kong: 68; Macao: 10 y Taiwán: 26), y 1200 casos
confirmados, incluyendo ocho decesos, fuera de
esta nación en los cinco continentes (1). Para el 2
de noviembre de ese mismo año, la cifra había
aumentado a 46 597 299 casos a nivel mundial,
con 1 201 162 muertes ocasionadas por la afección
(4).
Al 10 de enero de 2022, estas cifras comprendían
307 422 417 casos confirmados en el mundo, con
un total de 5 490 247 decesos. Estados Unidos era
el país con más casos confirmados (60 090 637),
seguido de India (35 707 727) y Reino Unido (14
563 773). En Costa Rica, se habían confirmado 584
547 casos y 7 372 muertes a causa del virus (5).
En cuanto a las formas de contagio, las vías de
transmisión son gotas de secreciones respiratorias
producidas cuando una persona estornuda, tose o
habla, por pasarse las manos por diversas partes
del cuerpo (boca, nariz u ojos) y por contacto
persona a persona a través de fomites. En este
sentido, diferentes investigaciones reconocen su
potencial de propagación mediante microgotas en
aerosol, las cuales son lo suficientemente pequeñas
como para permanecer suspendidas en el aire. Lo
anterior supone un riesgo de exposición a
distancias mayores de uno a dos metros, respecto a
un individuo infectado (aunque parecen no viajar
más de dos metros). Este problema es
especialmente grave en ambientes cerrados con
muchas personas y con una ventilación inadecuada
(2, 6).
Igualmente, se han propuesto otras posibles vías
de transmisión. Estas son la vertical (materno-
fetal), la fecal-oral y la lactancia materna. No
obstante, para ellas no existe evidencia científica
concluyente (2).
Con respecto al tratamiento contra el COVID-19, se
busca evitar la entrada del virus a la célula (7). Uno
de los medicamentos que hasta el momento
presenta una alta expectativa para su uso contra
este patógeno es el remdesivir. Se han presentado
una serie de estudios sobre su utilización, los
cuales mencionan una mejoría clínica, un menor
tiempo de recuperación y una ligera disminución
en la estancia hospitalaria (8, 9).
Adicionalmente, se ha tratado a pacientes
internados con productos de síntesis química,
como la cloroquina y la hidroxicloroquina. La
cloroquina es un potente inhibidor de los
coronavirus. En adición, disminuye el desarrollo de
citoquinas proinflamatorias y estimula a los
linfocitos T citotóxicas (CD8+), capaces de actuar
en contra de este virus (10).
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Por otra parte, se han estudiado fármacos de
origen biotecnológico (11). Un ejemplo de ello son
los anticuerpos monoclonales. Son proteínas de
globulina o inmunoglobulinas (Ig) diseñadas para
reaccionar de forma específica contra un
determinado antígeno que produjo el estímulo
para su generación. Representan gran importancia
para el sistema inmune, ya que pueden actuar
mediante diversos mecanismos, generando
protección ante distintos patógenos. Se comportan
similar a los anticuerpos producidos por las células
plasmáticas: responden al estímulo de los
antígenos, se unen a ellos y los señalan para que
posteriormente sean eliminados por las células
inmunes (12, 13).
METODOLOGÍA
La metodología empleada se basó en una revisión
bibliográfica de las bases de datos Google
Académico, PubMed, Clinical Trials, ScienceDirect,
Scielo y ClinicalKey, a partir de las siguientes
palabras clave: anticuerpos monoclonales,
infecciones por coronavirus y estudio clínico. La
búsqueda se realizó en inglés y en español en un
rango temporal de 2010 a 2021. Los criterios de
elegibilidad comprendieron estudios que
describieran la patología del COVID-19, así como
las generalidades, la historia, la producción y el uso
de los anticuerpos monoclonales contra esta
enfermedad. Se encontraron 75 referencias
bibliográficas (artículos originales, investigaciones
bibliográficas y páginas de Internet), las cuales se
incluyeron en esta investigación.
FISIOPATOLOGÍA DEL COVID-19
De toda la información que existe hasta el
momento, se ha observado que la infección por
SARS-CoV-2 puede variar desde una no
sintomática a una respiratoria con fiebre alta y tos
no productiva. Además, está acompañada de una
alta tasa de transmisión entre las personas,
condiciones pulmonares severas y tasas de
mortalidad relevantes. Un estudio con 41 pacientes
con COVID-19 demostró que la mayoría de los
infectados presentaron síntomas clínicamente
leves, mientras que una minoría empeoró
progresivamente y murió por síndrome de
dificultad respiratoria aguda (SDRA) y síndrome de
disfunción orgánica múltiple (MOD, por sus siglas
en inglés) (15). Los modos de transmisión del
virus con sus respectivos porcentajes se aprecian
en la Tabla No. 1 (ver Tabla No. 1).
El SARS-CoV-2 codifica para cuatro proteínas
estructurales principales: la espícula (S), la
envoltura (E), la membrana (M) y la nucleocápside
(N). En lo que respecta a la de la espícula, se divide
en dos subunidades (S1 y S2) encargadas de unir e
invadir a la célula huésped. Los anticuerpos
monoclonales que actúan contra ella presentan
una ventaja clínica para tratar la infección (14).
Por ende, el objetivo de la presente investigación
es exponer la funcionalidad de los anticuerpos
monoclonales en el tratamiento del COVID-19.
Tabla No. 1. Porcentaje de transmisión del COVID-19 de acuerdo a la causa (16)
Causa
Porcentaje de transmisión (%)
Persona presintomática
47
Persona sintomática
38
Contacto de las manos con superficies contaminadas y luego con la cara
10
Persona asintomática
6
Se cree que la infecciosidad es más alta entre 24 y
48 horas antes del inicio de los síntomas y que
siete días después de su comienzo hay muy pocas
posibilidades de que se transmita el virus (16). Las
fases asociadas se describen a continuación.
Fase inicial
La etapa inicial ocurre en el momento de la
inoculación y el establecimiento temprano de la
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enfermedad. Para la mayoría de individuos implica
un período de incubación asociado con síntomas
leves y, a menudo, inespecíficos (malestar general,
fiebre y tos seca). Durante este período, el SARS-
CoV-2 se multiplica y establece su residencia en el
huésped, especialmente en el sistema respiratorio.
Se une a las células mediante el receptor de la
enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2, por
sus siglas en inglés), ampliamente presente en los
pulmones de los humanos, así como en el epitelio
del intestino delgado y el endotelio vascular (17).
El papel principal de la ACE2 es la degradación de
la angiotensina II, la cual se produce por el sistema
clásico renina-angiotensina-aldosterona (RAAS,
por sus siglas en inglés). Está localizada en la
superficie de las células de riñón, endoteliales
cardiacas, epiteliales alveolares tipo 2, endoteliales
arteriales y venosas, músculo liso arterial,
enterocitos del intestino delgado y corteza
cerebral, entre otras (18).
Esta degradación produce angiotensina 1-7, que
posee efectos antiinflamatorios, y reduce el daño
pulmonar y el edema. En el momento que el virus
se une a su receptor ACE2, impide su correcto
funcionamiento. Esto disminuye la degradación de
angiotensina II y se produce así un desbalance en
el RAAS. La angiotensina II posee propiedades
vasoconstrictoras e inflamatorias y, al aumentar su
concentración, se aprecian efectos negativos a
nivel pulmonar, renal y cardiovascular, lo que
contribuye a la lesión pulmonar generada por el
agente infeccioso. Todos estos efectos incrementan
si se sufre de alguna patología preexistente como
diabetes mellitus, hipertensión o afección
pulmonar, en las cuales se desarrolla un RAAS
desregulado (19). Debido a que la forma principal
de contagio es la transmisión por vía aérea y a la
afinidad por los receptores pulmonares de la ACE2,
se suelen desarrollar síntomas respiratorios y
sistémicos leves (17).
Una vez que el material genético viral se encuentra
dentro de las células utiliza la maquinaria celular
para hacer numerosas copias y, así, invade cada
vez más. El período promedio de incubación
(tiempo entre la infección y la aparición de los
síntomas) es de 5,2 días, pero, en algunos casos,
puede llegar a los 14 días. Si un paciente
permanece asintomático 14 días después de la
exposición, es poco probable que desarrolle
síntomas, razón por la cual se ha solicitado que
aquellos con posibilidad de contagio se mantengan
en cuarentena por dicho período (16).
Como se mencionó anteriormente, en la mayoría
de personas, se comienza con una infección leve
con síntomas del tracto respiratorio superior. Sin
embargo, en algunos casos, empeora e ingresa en
los pulmones, causando neumonía al final de la
primera semana o al comienzo de la segunda. Las
células de los alvéolos terminales poseen grandes
cantidades de los receptores ACE2. Por eso, a
medida que el virus ingresa, se desarrolla tal
condición (16).
Como complemento, los glóbulos blancos liberan
quimiocinas para eliminar las células infectadas.
Esto incrementa su cantidad hasta formar una
tormenta de citoquinas descontrolada, que está
involucrada en la exacerbación de los síntomas
(16, 20). Dicha respuesta es una reacción inmune
grave, en la que el cuerpo libera muy rápido
demasiadas citoquinas en la sangre y de forma no
controlada; esto puede conducir a una insuficiencia
multiorgánica e incluso la muerte (20, 21). La
consecuencia de esto es la presencia de pus, lo que
interfiere con la capacidad de los pulmones para
transferir oxígeno a la sangre y extraer el dióxido
de carbono (CO2). Debido a ello, empeora la tos y la
fiebre, y se tiene respiración rápida y superficial.
En este punto, la mayoría de los pacientes
necesitan ser hospitalizados para brindarles una
observación constante y que se les aplique terapia
con oxígeno o inclusive intubación (16).
Fase clínica
A medida que evoluciona, se va manifestando un
empeoramiento progresivo, no limitado al tracto
respiratorio, ya que el SARS-CoV-2 puede invadir el
sistema nervioso central (SNC) y causar varias
manifestaciones neurológicas. Las más leves
incluyen fatiga, dolor de cabeza, dolores
musculares, mareos, pérdida del olfato, mientras
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que las de mayor severidad conllevan a
enfermedades cerebrovasculares agudas,
encefalopatía, polineuropatía aguda y lesiones
intracraneales, entre otras. Aún queda por
determinar si estas características son una
consecuencia indirecta e inespecífica de la
enfermedad pulmonar, de un estado inflamatorio
generalizado en el SNC, o bien si son producto de
un daño neuronal directo relacionado con el virus
(22).
Esta fase pulmonar se divide en dos etapas: el
estadio IIA (la persona presenta neumonía sin
hipoxia) y el estadio IIB (sí presenta neumonía con
hipoxia). Este es el momento en que los pacientes
podrían requerir hospitalización y suplementos de
oxígeno. Los estudios en China y Estados Unidos
sugieren que la mayoría de individuos ingresan al
hospital aproximadamente una semana después de
que comienzan estos síntomas. Asimismo, se puede
progresar rápidamente a la fase hiperinflamatoria,
donde la infección se desencadena (16).
Cuando un virus se replica y prolifera en los
neumocitos provoca un exudado inflamatorio
alveolar e intersticial difuso, así como la formación
de membranas, conduciendo a trastornos de
intercambio gaseoso alveolar y causando hipoxia
en el SNC. Como consecuencia, se incrementa el
metabolismo anaeróbico en las células cerebrales,
induciendo edema celular e intersticial,
obstruyendo el flujo sanguíneo cerebral y
generando problemas de isquemia y vasodilatación
en la circulación cerebral (23).
En su mayoría, el daño pulmonar se debe a la
respuesta inmune provocada contra el virus. La
respuesta innata a la infección de las células
epiteliales alveolares conlleva a su muerte por
apoptosis y a la activación de los macrófagos
alveolares. Tales células secretan citoquinas y
quimiocinas proinflamatorias como interleucina 1β
(IL-1β), IL-6, IL-8, IL-10 y factor de necrosis
tumoral α (TNF-α, por sus siglas en inglés). Estos
cambios están relacionados con la activación de las
células endoteliales vasculares y el reclutamiento
de neutrófilos altamente tóxicos, así como de
plaquetas inflamatorias en el espacio alveolar. Las
células endoteliales vasculares activadas son otra
fuente de citoquinas proinflamatorias y especies
reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés)
que contribuyen con el desarrollo de coagulopatía,
sepsis sistémica, tormenta de citoquinas y SDRA.
Igualmente, las plaquetas activadas producen
citoquinas proinflamatorias y ROS, exacerbando
las respuestas inflamatorias pulmonares mediadas
por neutrófilos. También contribuyen a la sepsis
sistémica (24).
En cuanto al SDRA, puede observarse daño
alveolar en el pulmón, lo que confirma lo descrito
anteriormente. Este síndrome comienza con la
formación de membranas hialinas (constituidas de
fibrina, restos celulares, glóbulos rojos, neutrófilos
y macrófagos) en los alvéolos en la etapa aguda,
con el posterior ensanchamiento por edema y la
proliferación de fibroblastos. A medida que los
pacientes avanzan en el curso de la enfermedad se
puede generar la fibrosis pulmonar. Un estudio
informó que las lesiones fibrosas pueden
originarse durante la curación de la inflamación
crónica pulmonar, donde los componentes
celulares se ven reemplazados por tejido cicatricial
(25).
Además, varias manifestaciones gastrointestinales
asociadas con el COVID-19 se deben a los
receptores ACE2 en las células epiteliales del
estómago, así como en los intestinos delgado y
grueso. Por esto, el virus causa náuseas, vómitos,
dolor abdominal y diarrea. Por ende, una sospecha
clínica para los médicos que evalúan a pacientes
con tales síntomas es que podrían ser portadores
del virus, aunque no hayan demostrado síntomas
respiratorios (22).
Fase de resolución
En las etapas finales de la infección, el desarrollo
de SDRA está asociado con edades más avanzadas,
así como con personas que presentan
comorbilidades. Adicionalmente, al encontrarse en
este estadío, se desarrolla neutrofilia, junto con
una elevación de lactato deshidrogenasa (LDH) y
del dímero D (3).
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La LDH es una enzima citoplasmática ubicua
(presente en todas las células de todos los tejidos).
Se encarga de catalizar la transferencia de ion
hidronio (H+) entre el ácido pirúvico y el ácido
láctico. Se libera en el plasma cuando existe una
lesión tisular y es muy poco específica a un órgano.
Sin embargo, en este tipo de situaciones,
concentraciones plasmáticas elevadas pueden ser
causa de un proceso de lisis celular de origen
cardíaco, muscular, hepático, pulmonar, renal o
digestivo. Por ende, la determinación de sus
valores permite orientar, así como valorar el
avance de la enfermedad en el organismo (26).
En cuanto al dímero D, es un producto de
degradación de la fibrina que surge de la
conversión de fibrinógeno a fibrina por la
trombina, la reticulación de la fibrina por el factor
XIII activado y la degradación de la fibrina por la
plasmina. Valores superiores a 1 µg/mL se han
asociado a una mayor gravedad, progresión SDRA
y mortalidad en pacientes (3, 27).
La infección por SARS-CoV-2 produce un estado de
hipercoagulabilidad sanguínea, aumentando los
niveles del dímero D en los pacientes. Tal escenario
es explicado principalmente por una excesiva
activación de la cascada de la coagulación y de las
plaquetas, con la posterior formación de depósitos
de fibrina intraalveolares, como respuesta para
prevenir el daño alveolar difuso y evitar el escape
del agente infeccioso a la circulación (27).
Asimismo, se encuentra un mayor conteo
linfocitario, principalmente, el de CD3+ (linfocitos
T totales) y CD4+ (linfocitos T cooperadores).
Además, hay elevación de la aspartato
aminotransferasa (AST), la pre albúmina, la
creatinina, la glucosa, el colesterol LDL
(lipoproteína de baja densidad, por sus siglas en
inglés), la ferritina sérica y el tiempo de
protrombina (3).
Como complemento, el SARS-CoV-2 puede
propiciar en los pacientes con una condición grave
un daño renal agudo. Dicho deterioro está
directamente asociado con la elevación de la
creatinina sérica, sin importar que el valor de la
misma haya sido normal al inicio del cuadro clínico
(28).
Cabe señalar que la AST elevada, por ligera que sea,
hace sospechar de algún daño hepático. Sin
embargo, para realizar un diagnóstico adecuado no
es suficiente con guiarse con este indicador; se
requieren exámenes adicionales. Algo similar
ocurre con la albúmina o el tiempo de
protrombina, los cuales, al encontrarse en rangos
anormales, únicamente permiten evaluar la
gravedad del padecimiento (29).
Aunado a ello, el aumento crónico de la glicemia
puede comprometer las inmunidades innata y
humoral del paciente, dificultando su respuesta
inmune contra el virus. El patógeno es capaz de
producir un daño directo al páncreas, que podría
empeorar la hiperglicemia e, incluso, inducir a la
aparición de diabetes en sujetos previamente no
diabéticos (30).
En adición, cuando se tienen enfermedades
inflamatorias agudas y crónicas, los valores de
ferritina sérica tienden a estar altos y pueden ser
preponderantes para el diagnóstico de algunas de
estas. En el caso específico de la infección por
COVID-19, sus concentraciones son un predictor
prometedor de la mortalidad, aunque no pueden
predecir de manera confiable su gravedad (31).
De igual manera, es común ver una disminución
del colesterol. Esta condición ha sido asociada con
un incremento en la mortalidad (32). Algunos
hallazgos han revelado que en la pared alveolar se
da un engrosamiento difuso, debido a células
mononucleares y macrófagos. Estos componentes
se infiltran en los espacios aéreos, los cuales se
suman a la inflamación endotelial y al edema (6).
Finalmente, se produce un aumento en la
respuesta inmune adaptativa, promoviendo una
mayor lucha y una protección del sistema inmune
contra el virus. Los linfocitos T CD4+ estimulan a
las células B para que produzcan anticuerpos
específicos contra el SARS-CoV-2 y producen
citoquinas proinflamatorias para ayudar a las
células defensoras. La inmunidad humoral
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contempla elementos del complemento como C3a y
C5a, y anticuerpos para combatir las últimas
etapas de la infección viral. En adición, los T CD8+
eliminan directamente a las células infectadas
(33).
DIAGNÓSTICO
La etapa inicial para el diagnóstico incluye la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus
siglas en inglés) de una muestra nasal. Es una
reacción enzimática efectuada in vitro, con la cual
se amplifica millones de veces una secuencia
específica de ADN durante varios ciclos repetidos
(la secuencia blanco es copiada fielmente). En el
caso específico del COVID-19, se utiliza la PCR con
transcriptasa reversa (RT-PCR) en tiempo real,
debido a que este virus contiene únicamente ARN
que, a su vez, debe ser transcrito a ADN. La RT-PCR
en tiempo real es un método nuclear que detecta la
presencia de material genético específico de
patógenos, con la ayuda de marcadores especiales
como los colorantes fluorescentes. Cuando se
menciona que es en tiempo real significa que es
posible observar los resultados de la prueba de
forma casi inmediata (34, 35).
Adicionalmente, se cuenta con pruebas de suero
para detectar IgG e IgM de SARS-CoV-2.
Actualmente hay dos formas principales de
investigarlas: en primer lugar, mediante el ensayo
de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA, por
sus siglas en inglés) y, en segundo lugar, mediante
el ensayo de flujo lateral (LFA, por sus siglas en
inglés) (36).
El ELISA consiste en la inmovilización de un
antígeno que sea reconocido por los anticuerpos en
una fase sólida. En la muestra, los anticuerpos
interactúan con el sistema anticuerpo-antígeno,
que se puede visualizar mediante enzimas. Estas
indican si se ha producido interacción o no, por
medio de un cambio de color (37).
Por su parte, el LFA también se basa en la reacción
antígeno-anticuerpo, pero con tiras reactivas
inmunocromatográficas rápidas que se sumergen
en la muestra. Si el anticuerpo está presente en la
muestra, aparece una línea de color en la tira
reactiva después de cinco minutos (38).
Por último, hay otras pruebas como imágenes de
tórax, hemograma completo y pruebas de función
hepática. El hemograma completo puede revelar
linfopenia y neutrofilia, sin otras anomalías
significativas (17).
Aunque la vacunación es clave para prevenir las
hospitalizaciones, no se puede dejar de lado que
los tratamientos son cruciales para abordar las
necesidades de quienes están sufriendo la
enfermedad. En comparación con las vacunas en
donde se busca inducir la inmunidad, los
anticuerpos monoclonales permiten
proporcionarla y no depende de que esta sea
generada por la persona (39).
GENERALIDADES DE LOS ANTICUERPOS
MONOCLONALES
Un anticuerpo está constituido por dos regiones,
una constante y otra variable. A su vez, se divide en
cuatro cadenas polipeptídicas conformadas por
dos cadenas ligeras y dos pesadas. Estas cadenas
forman tres dominios estructurales: un fragmento
cristalizable (Fc) y dos de unión a antígeno (Fab,
por sus siglas en inglés). En conjunto, se enlazan en
una región conocida como “bisagra”, con
propiedades de flexibilidad. El dominio estructural
Fab es un dímero de una cadena ligera y una
cadena pesada, mientras el Fc es un dímero
compuesto por dos cadenas pesadas. Por su parte,
las regiones determinantes de complementariedad
(CDRs, por sus siglas en inglés) son dominios
hipervariables encargados de la unión de
anticuerpos específicos (40-42).
Historia
En la actualidad, los anticuerpos monoclonales son
una herramienta poderosa para tratar una amplia
gama de patologías tales como cáncer,
enfermedades autoinmunes, neuronales,
infecciosas y metabólicas. Es el grupo de mayor
crecimiento dentro de las ciencias farmacéuticas.
Para el 2018, su mercado mundial se valoró en
alrededor de 115 mil millones de dólares y se
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estima que para el 2025 generará 300 mil millones
de dólares (43). Entre los más vendidos en el 2018
se encontraban el nivolumab y el pembrolizumab,
específicos para la proteína de muerte celular
programada 1 (PD-1). Son utilizados como
tratamiento para distintos tipos de cáncer, entre
ellos el melanoma (43, 44, 45). Otro de los más
vendidos fue el adalimumab, usado para artritis
reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis
anquilosante (46).
La primera licencia para uso clínico fue en 1986 (el
primero obtenido con éxito fue en 1975). El
muromonab-CD3 fue aprobado para la prevención
del rechazo del trasplante de riñón. Desde
entonces, su industria se ha expandido
exponencialmente (47, 48).
Cuando se habla de ellos, se hace referencia a
aquellos derivados de un solo clon de linfocito B.
Son moléculas monovalentes con la particularidad
de que se unen al mismo epítopo. El primero se
generó mediante la técnica del hibridoma en
ratones. Este procedimiento consiste en la fusión
de linfocitos B del bazo del ratón, previamente
inmunizados con el antígeno de interés, con una
línea celular de mieloma inmortal incapaz de
producir inmunoglobulinas (47).
Una ventaja de los anticuerpos monoclonales es su
impacto significativo en el contexto de
enfermedades infecciosas emergentes,
especialmente en aquellas donde el desarrollo de
vacunas se ha complicado o prolongado; ejemplo
de ello es el Ébola (49).
Como resultado, su investigación para combatir el
SARS-CoV-2 se intensificó, a tal punto que el
proceso de desarrollo y los ensayos clínicos no
tienen precedentes, debido a la velocidad con la
cual se realizaron. En solo seis meses se hallaron
algunos o se emplearon otros ya existentes y se
consideraron en ensayos clínicos, con el
consecuente mejoramiento de los síntomas clínicos
del paciente (49, 50).
Ahora bien, el proceso para su obtención ha
llevado un camino de evolución paulatina. Por ello,
es necesario conocer los tipos obtenidos a lo largo
del tiempo.
Tipos de anticuerpos monoclonales
A medida que la medicina ha avanzado, se han
desarrollado estas moléculas. La primera
autorizada por la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus
siglas en inglés) fue el muromonab, de tipo murino.
Posteriormente, se aprobó el primero de origen
quimérico denominado rituximab. Después fueron
producidos los humanizados y, por último, los
humanos (51). Todos ellos se explican a
continuación.
Anticuerpos monoclonales murinos (-omab)
Son los de primera generación, debido a que con
ellos inició este grupo de medicamentos. Su
producción se llevó a cabo mediante la tecnología
del hibridoma de Georges Kohler y César Milstein.
Los hibridomas son producto de la fusión de una
célula de mieloma con otra que produjera el
anticuerpo necesario (célula B del bazo del ratón).
Luego, se eliminaron las células que no tenían
hibridación y, con ello, se obtuvo un cultivo con
anticuerpos contra un antígeno en específico. Las
generadas se sometieron a la evaluación de su
reactividad. Posteriormente, se propagaron en el
medio de cultivo. Cuando se desarrolló el cultivo
correctamente, se tomó una única célula del
hibridoma y se clonó en repetidas ocasiones para
obtener una línea celular capaz de generar el
mismo anticuerpo. Gracias a esto, se producen
cuantiosas cantidades de antisuero y las células del
hibridoma son almacenadas en nitrógeno líquido
(41, 52, 53).
La hibridación cuenta con dos características
fundamentales. En primer lugar, es uno de los
procedimientos básicos para la generación de
anticuerpos monoclonales contra un antígeno
conocido. En segundo lugar, es usado para
determinar antígenos no conocidos presentes en
una mezcla, ya que los hibridomas son específicos
para uno en particular (54).
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Cabe destacar que se pueden presentar reacciones
de hipersensibilidad como efecto adverso de su
uso, especialmente los murinos. La mayoría de
estas reacciones son de tipo I, incluida la anafilaxis
(55, 56). Implican la liberación de anticuerpos IgE
que, a su vez, generan la degranulación de
mastocitos, junto con la liberación de histamina y
otros mediadores implicados en el proceso
inflamatorio (57).
A pesar de ello, esta tecnología es la más común
para el descubrimiento de aplicaciones in vivo.
Aproximadamente, el 90 % de los aprobados por la
FDA son generados con la tecnología tradicional
del hibridoma y son utilizados directamente o
contemplados para la elaboración de proteínas
quiméricas o humanizadas (58).
Anticuerpos monoclonales quiméricos (-ximab)
A partir de los murinos, mediante ingeniería
genética, se hicieron modificaciones para superar
los problemas asociados a las reacciones de
hipersensibilidad y a la disminución de la eficacia
por la tolerancia a ellos. Entre las estrategias para
solventar tales problemas está la quimerización.
En ella, se cuenta con la porción Fc del anticuerpo
humano, es decir, la región constante y se
mantiene la región variable de origen murino. Sin
embargo, no se lograron eliminar las reacciones de
hipersensibilidad provocadas por estos
tratamientos (41, 52, 59).
Anticuerpos monoclonales humanizados (-zumab)
Otra de las estrategias para vencer los problemas
asociados a los dos tipos anteriores fue la
humanización. Con ella, se consiguieron regiones
variables humanas, disminuyendo la participación
murina en su constitución proteica. Lo que
permanece de origen murino son los aminoácidos
en contacto con el antígeno (52, 60).
Anticuerpos monoclonales humanos (-umab)
Son los de última generación. El primero en ser
aprobado fue adalimumab en el 2004, como
tratamiento contra la artritis reumatoide. Al ser
completamente humanos, la producción es más
complicada, en comparación con la de murinos,
pues la inserción de la región determinante es más
compleja. Su producción puede realizarse
mediante tecnologías in vitro (despliegue de fagos
y despliegue de levaduras) o animales transgénicos
portadores de Igs humanas (XenoMouse, HuMab
mouse y VelociMouse) (51, 52, 54, 61-64).
A pesar de ello, no se trabaja con secuencias
humanas reales, porque las proteínas son
expresadas por bacterias o levaduras. Por lo tanto,
a pesar de que se muestra que las tecnologías de
presentación de fagos y levaduras son exitosas
para la correcta identificación de anticuerpos,
generados a partir de genes humanos, estas
pueden no ser óptimas (65).
Con respecto a la tecnología actual de producción,
el desarrollo y la disponibilidad de medios
mejorados por procesos químicos que dirigen los
resultados para que sean prometedores ha sido de
gran importancia, esto aun utilizando líneas
celulares antiguas. No obstante, los costos elevados
y la demanda de cada clon recombinante generan
que las compañías biofarmacéuticas produzcan sus
propios medios para lograr un mayor provecho de
sus plataformas tecnológicas de células de
mamíferos (66).
Otro aspecto por resaltar es el desarrollo de
medios sin suero, aunque este contribuya con el
crecimiento de las células. Su composición, al no
ser estandarizada y caracterizarse por ser
compleja, es una fuente de variabilidad que influye
en el resultado del proceso. Por ello, se recurre a
hidrolizados de proteínas libres de componentes
de origen animal, como derivados de trigo,
levadura y soya para promover el crecimiento
celular y la productividad. El inconveniente es que
su composición también puede presentar
variaciones, por lo que para garantizar la
efectividad del proceso se prefiere la
implementación de medios de composición
química conocida y definida (66).
TRATAMIENTOS CONTRA COVID-19
EMPLEANDO ANTICUERPOS MONOCLONALES
A continuación, se presentan aquellos producidos
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contra esta patología. Para ello, se han dividido en
los aprobados para ser comercializados por parte
de la FDA (autoridad reguladora estricta) y los que
se encuentran en investigación clínica.
Anticuerpos monoclonales aprobados
Casirivimab e imdevimab (REGN-COV2)
Inicialmente, se evaluó un conjunto grande y
heterogéneo de anticuerpos humanos obtenidos de
ratones modificados genéticamente y células B de
pacientes convalecientes. Esta estrategia permitió
una amplia detección de reordenamientos
presentes en anticuerpos monoclonales
neutralizantes del virus, con la consecuente
selección de las dos mejores opciones, debido a su
efecto sinérgico (67). La combinación de
casirivimab e imdevimab, ambos de tipo IgG1
humano recombinante, tiene autorización
completa de la FDA para el tratamiento del COVID-
19 en pacientes con un cuadro leve a moderado
con riesgo de progresar a un estado de gravedad
(68, 69).
Fueron diseñados por la empresa Regeneron
Phamaceuticals, localizada en los Estados Unidos
(70). En agosto de 2020, esta compañía y Roche
llegaron a un acuerdo para desarrollarlos,
fabricarlos y distribuirlos a nivel mundial.
Regeneron Phamaceuticals se encarga de hacerlo
en los Estados Unidos y Roche en el resto del
mundo (71). Su mecanismo principal se basa en
unirse a epítopos no superpuestos de la proteína
de la espícula del SARS-CoV-2, impidiendo su unión
al receptor ACE2 del ser humano (72).
Se ha establecido una dosis general recomendada
de 1200 mg de ambos por infusión única
intravenosa, tanto para adultos como para niños.
Sin embargo, al aplicar este tratamiento tipo cóctel
(ambos en combinación), en algunos estudios se ha
excluido a pacientes hospitalizados por esta
enfermedad y que requieren terapia con oxígeno,
como consecuencia de ella, o bien porque
presentan otra patología concomitante. Hallazgos
anteriores indican beneficios limitados en quienes
han desarrollado enfermedad severa (72). Aun así,
las investigaciones clínicas de REGN-COV2 no
cesan y se sigue demostrando, cada vez más, su
eficacia y su seguridad.
Por ejemplo, en un estudio de pacientes no
hospitalizados que recibieron el coctel se demostró
la reducción de la carga viral y, por ende, la
disminución del tiempo necesario para aliviar los
síntomas relacionados con la infección. Además, su
empleo ha logrado disminuir hasta diez veces más
la carga viral en comparación con el placebo. Según
lo anterior, al reducir la carga viral y,
consecuentemente, la sintomatología, se aprecia un
beneficio referente a una menor necesidad de
atención médica (67).
Adicionalmente, un estudio determinó la seguridad
y la eficacia de la combinación en pacientes
receptores de trasplante de riñón diagnosticados
con COVID-19. Se encontró una gran tolerancia a la
misma, hasta el punto de no requerir asistencia
respiratoria mecánica, ni traslado a unidad de
cuidados intensivos en ningún momento (73).
Asimismo, se identificó un ensayo en fase 3
completado. Este busca evaluar la eficacia y la
seguridad en la prevención de la afección, tanto en
adultos como en adolescentes sanos que tienen
contacto doméstico con personas infectadas (74).
Es decir, se ha dirigido el uso de esta combinación
no solamente como tratamiento inmediato para
individuos con el SARS-CoV-2, sino también como
alternativa profiláctica.
Bamlanivimab más etesevimab
Bamlanivimab fue desarrollado por la empresa Eli
Lilly, después de su descubrimiento por AbCellera
Biologics y el Centro de Investigación de Vacunas
del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades
Infecciosas. En cuanto a etesevimab se produjo con
la colaboración de Eli Lilly, Junshi Biosciences y el
Instituto de Microbiología de la Academia de
Ciencias de China (75). Son anticuerpos
monoclonales humanos de tipo IgG1 humano. Su
mecanismo de acción actúa sobre la proteína de la
espícula del SARS-CoV-2, pero, a diferencia del
REGN-COV2, se unen a epítopos superpuestos
(76).
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La evidencia científica ha demostrado su seguridad
y su eficacia, al punto de tener autorización de
emergencia por la FDA, para el empleo preventivo
en adultos y niños (mayores de 12 años), posterior
a la exposición al COVID-19, con un alto riesgo de
progresión a un estado severo. En adición, cuenta
con permiso para el tratamiento de pacientes de
esta misma población con un cuadro leve a
moderado y con alto riesgo de su progresión a un
padecimiento severo (77).
En un ensayo aleatorizado fase 3, en el que se
comparó un grupo al cual se le administró
bamlanivimab más etesevimab con otro que
recibió placebo, se evidenciaron diferencias
considerables. Así, en aquel en el que se recibieron
los fármacos no se produjeron muertes; mientras
que en el otro grupo se registraron diez, nueve de
las cuales fueron asignadas por los investigadores
a causas asociadas al COVID-19. De la misma
manera, hubo una clara reducción de
hospitalizaciones con el cóctel de anticuerpos
usado (75).
Asimismo, se identificaron cuatro ensayos clínicos
llevados a cabo en este momento. Se resalta uno de
fase 3 (78). Los resultados no están completos,
pues únicamente se tiene la información del
bamlanivimab en comparación con el placebo. A
pesar de ello, el uso de este anticuerpo como
monoterapia mostró una reducción en la
incidencia de la patología moderada o peor, en
participantes con alta posibilidad de avanzar hacia
un estadío severo (79).
Sotrovimab
Fue desarrollado por Vir Biotechnology y
GlaxoSmithKline (GSK), basado en el anticuerpo
S309, identificado en un paciente convaleciente
que se recuperó de un síndrome respiratorio
agudo severo (SARS, por sus siglas en inglés) en
2003 (67). Al igual que REGN-COV2 y
bamlanivimab más etesevimab, es un anticuerpo
monoclonal de tipo IgG1 humano, capaz de actuar
sobre la proteína de la espícula (72, 80). No
obstante, su principal característica radica en
interactuar sobre un epítopo altamente
conservado, es decir, aunque el SARS-CoV-2 puede
estar en constante evolución, se une a una sección
que no suele mutar. Los otros indicados
anteriormente tienen una interacción con el
motivo de unión que involucra el receptor ACE2,
una zona altamente mutable e inmunogénica,
capaz de generar variantes (67, 81).
Según lo anterior, el sotrovimab posee la ventaja
de ser efectivo, independientemente de las
mutaciones que sufra el virus. En estudios in vitro
se demostró que conserva la actividad contra las
variantes identificadas en Sudáfrica (variante
beta), Brasil (gamma) e India (delta) (81, 82). De
hecho, es uno de los llamados “súper anticuerpos”,
como consecuencia de su alta capacidad de
neutralización ante virus emergentes y sus
variables. Inclusive, se prevé que capture
alrededor del 30 % del mercado de este grupo
terapéutico en el año 2022 (82).
Adicionalmente, contiene una modificación Fc de
dos aminoácidos (denominada LS) (81). Esta
mutación implica la eliminación de una metionina
para sustituirla con una leucina en la posición 428,
y la adición de una serina por una asparagina en la
posición 434 (83). Con ello, se aumenta la vida
media y se mejora potencialmente la
biodisponibilidad en la mucosa respiratoria,
permitiendo alcanzar concentraciones terapéuticas
más altas (81). Todo esto facilitaría una mayor
presencia en sitios anatómicos críticos para el
paciente, resultando en un medicamento más
eficaz.
En cuanto a los estudios clínicos, se ha investigado
en pacientes en estadio temprano que tienen alto
riesgo de hospitalización (67). Desde mayo de
2021, la FDA lo autorizó para uso de emergencia en
pacientes pediátricos y en adultos con
sintomatología leve a moderada, que tienen alto
riesgo de progresar a un estado grave
(hospitalización o muerte) (84).
Por su parte, un estudio efectuado mostró clara
evidencia de que una sola dosis intravenosa de 500
mg dio como resultado una reducción del riesgo
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relativo de hospitalización o muerte de un 85 %. La
comparación se llevó a cabo frente a placebo (85).
Como complemento se tenía un ensayo fase 4, pero
fue suspendido, a la espera de reiniciarse con un
diseño alternativo (86).
Tocilizumab
El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal
humanizado IgG1 caracterizado por ser inhibidor
del receptor de la IL-6, una citoquina
proinflamatoria (87-89). Tiene usos principales en
artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil
poliarticular y artritis idiopática juvenil sistémica,
y ha sido estudiado para otras afecciones
(enfermedad de Crohn y lupus eritematoso
sistémico, entre otras), pero no existen licencias
para las mismas actualmente. Se diseñó con
tecnología de ADN recombinante y su composición
se basa en dos cadenas ligeras y dos cadenas
pesadas, las cuales poseen 12 enlaces disulfuro
intracatenarios y cuatro entre cadenas (88).
En cuanto a la patología en cuestión, esta genera
una tormenta inflamatoria causada por monocitos
y células T, que producen una alta cantidad de IL-6.
La idea es frenar esta condición, contribuyendo a la
mejora de la función respiratoria y a la
normalización de la temperatura (90).
Este ha presentado resultados positivos contra el
COVID-19, más allá de estudios preclínicos. En un
reporte de caso, un paciente de 68 años, quien
había sido tratado con hidroxicloroquina y
lenzilumab, continuó desarrollando hipoxemia, por
lo que se necesitó la administración de tocilizumab.
En este caso, la persona (con historial de
hipertensión) presentaba fiebre, tos productiva,
congestión nasal, debilidad generalizada y
dificultad para respirar y, posteriormente,
neumonía. Al no haber mejoría con los dos
primeros, se le administró este otro anticuerpo
monoclonal, lo cual dio resultados favorables (91).
Cabe señalar que se ha usado para tratar
síndromes similares. Un ejemplo es la liberación de
citoquinas al aplicar linfocitos T con receptor de
antígeno quimérico (CAR-T, por sus siglas en
inglés) (89). Estos son un tipo de inmunoterapia
en donde se extraen las células T del paciente para
añadirles un gen de un receptor llamado CAR
mediante modificación genética. De esta manera,
luego de ser administradas al paciente por
infusión, son capaces de atacar a las células
cancerosas (92).
Los pacientes con COVID-19 de grave a crítico han
mostrado una mayor ventaja de supervivencia
junto con menor necesidad de ventilación invasiva
si se les administra tocilizumab. Tienen una
respuesta rápida de resolución dentro de las 24 a
72 horas luego de su administración. Por esta
razón, en la actualidad, se encuentra en
reclutamiento un estudio fase 2, en donde se
hipotetizó que una dosis más baja que la
establecida por la Agencia Europea de
Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) y la
FDA (8 mg/kg), y que la dosis estándar (400 mg)
puede ser efectiva en pacientes con neumonitis e
hiperinflamación originada por el COVID-19 (93).
También se cuenta con un estudio clínico fase 2 en
pacientes con neumonía COVID-19, el cual fue
completado con 495 participantes. El objetivo fue
evaluar la efectividad del medicamento por vía
intravenosa en personas hospitalizadas o
admitidos en la Unidad de Cuidados Intensivos, y
respaldar las investigaciones previas o en curso
(94).
En la actualidad, está autorizada por la FDA para el
uso de emergencia en personas adultas y
pediátricas hospitalizadas por COVID-19 que
reciben corticosteroides sistémicos y necesitan
ventilación invasiva o no invasiva, oxígeno
suplementario u oxigenación por membrana
extracorpórea. Sin embargo, aún no se puede
emplear en pacientes ambulatorios diagnosticados
con COVID-19 (95) y su investigación continúa en
desarrollo.
Anticuerpos monoclonales en fase de
investigación
Ravulizumab
El ravulizumab es una proteína inhibidora de la
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unidad del complemento C5. Se une
específicamente y con alta afinidad a ella,
impidiendo la formación del complejo terminal
C5b-9 y, por ende, la lisis celular. Sus usos
principales se han asociado al tratamiento del
síndrome urémico hemolítico atípico y la
hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) (96).
Es de acción prolongada y la FDA lo ha aprobado
para las enfermedades descritas (97). Incluso, es
comercializado en el Reino Unido para HPN (98).
En el caso del COVID-19, se ha apreciado una
sobreactivación y una amplificación del
complemento terminal, representando un factor
clave en sus manifestaciones clínicas (99). En un
reporte de caso, el ravulizumab se administró de
forma intravenosa a un paciente diagnosticado con
SARS-CoV-2 y HPN, quien presentaba una
hemólisis aguda. El resultado fue una mejoría en su
cuadro clínico luego de dicho tratamiento (100).
Esto se debe a que cuando se sobreactiva el
complemento por la infección ocasionada por este
virus, pasa a tener un rol aún más significativo en
la patogénesis (101). Por ello, forma parte de la
lista de las moléculas en investigación.
Aunado a lo anterior, se ha querido evaluar su
eficacia, debido a que el SARS-CoV-2 es
caracterizado por producir una respuesta inmune
masiva en personas que desarrollan
complicaciones graves, luego de que logra evadir el
sistema inmune en las primeras 24 horas de la
infección. De acuerdo a la FDA, el estudio se
encuentra en fase 4. A pesar de ello, desde mayo de
2020, no ha habido actualizaciones (98).
Siguiendo esta línea, se están reclutando pacientes
para un estudio fase 3. En dicha indagación se
evaluará su uso para población con condición de
COVID-19 y lesión renal aguda inducida por este
patógeno y como consecuencia de una
microangiopatía trombótica. El anticuerpo podría
mejorar esta lesión, lo que disminuiría el tiempo en
hospitalización y mejoraría la supervivencia
general. La última actualización fue en enero de
2021 (97).
Leronlimab (PRO-140)
Es una proteína IgG4 humanizada, la cual bloquea
el receptor de quimiocinas CCR5 (102, 103). Este
receptor se expresa de manera predominante en
linfocitos T, aunque está presente en otras células
del sistema inmune tales como macrófagos,
eosinófilos y células dendríticas. Su función es
mediar la quimiotaxis en respuesta a ligandos
afines, siendo esenciales para el reclutamiento
celular a los sitios de inflamación (103). De esta
forma, impide la liberación de citoquinas
proinflamatorias y que las células T migren al sitio
de infección (102). Dado que la patogénesis del
COVID-19 implica un exceso de células inmunes a
nivel pulmonar, la inhibición del CCR5 puede
prevenir el tráfico de leucocitos proinflamatorios y
amortiguar la activación inmune patogénica (103).
Su investigación para el virus de inmunodeficiencia
humano (VIH) ha mostrado resultados
satisfactorios. Tal situación incentivó su estudio
para el SARS-CoV-2, lo que lo hizo el único con
incremento significativo en la Puntuación Nacional
de Alerta Temprana 2 (NEWS2, por sus siglas en
inglés) para pacientes leves a moderados (102). Se
trata de un sistema de ponderación basado en
parámetros clínicos como, por ejemplo, frecuencia
cardiaca y respiratoria, presión arterial,
temperatura, saturación de oxígeno y nivel de
conciencia, entre otros, en personas diagnosticadas
con dicha patología, para identificar aquellas que
necesitan una atención clínica inmediata (104).
Diversas investigaciones han demostrado que
individuos en estado de grave a crítico poseen
ligandos del CCR5 en niveles significativamente
elevados (105). Se ha apreciado que quienes
poseen el CCR5 no funcional, debido a una variante
del gen CCR5-Δ32, tienen una posibilidad menor de
sufrir una afección grave por el correspondiente
patógeno (106).
Con base en lo anterior, en Estados Unidos se
encuentra una investigación activa aleatorizada
fase 2 para evaluar su eficacia y su seguridad. Se
está ejecutando con 86 participantes, en donde se
inyectan de forma subcutánea dosis semanales del
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anticuerpo o del placebo, para su posterior
seguimiento. La medida principal del estudio es
evaluar el cuadro clínico, en cuanto a síntomas
como fiebre, mialgia, tos y disnea. Otros aspectos
secundarios en la evaluación son el cambio en la
saturación de oxígeno (SpO2), y variaciones en el
recuento de linfocitos T CD3+, CD4+ y CD8+. La
última actualización fue en setiembre de 2021
(107).
Por su parte, en Brasil un estudio en fase 3
evaluará el mismo anticuerpo, pero en pacientes
hospitalizados en estado crítico, con neumonía y
con necesidad de ventilación mecánica u
oxigenación extracorpórea, lo cual es una terapia
complementaria al estándar de atención
institucional. Los pacientes recibirán hasta cuatro
dosis de 700 mg de PRO-140 o de placebo por
infusión intravenosa durante 30 minutos, una vez a
la semana, por cuatro semanas (103).
Finalmente, en este mismo país, se planea llevar a
cabo un estudio fase 3 para pacientes que no
requieran ventilación, ni oxigenación
extracorpórea, administrando hasta cuatro dosis
de PRO-140 (700 mg seguido de 325 mg semanal)
o de placebo por vía subcutánea y por un período
de cuatro semanas. Los pacientes se estudiarán a
diario hasta el día 28 de hospitalización; se
evaluará el estado clínico y la ocurrencia de
eventos adversos. Serán 612 participantes y se
espera que la finalización sea en febrero de 2022
(108).
Lenzilumab
Es un anticuerpo monoclonal IgG1 que actúa
contra el factor estimulante de colonias de
macrófagos y granulocitos (GM-CSF, por sus siglas
en inglés). Cuando se une a este logra neutralizarlo,
impidiendo la unión a su receptor y evitando la
respectiva señalización (109). Inicialmente, su
investigación se enfocó en el tratamiento de la
leucemia mielomonocítica crónica (exhibe
hipersensibilidad dependiente del GM-CSF). La
molécula ha mostrado actividad efectiva en
ensayos preclínicos y clínicos contra dicha
patología (110).
En cuanto a la enfermedad del COVID-19, es
caracterizada por presentar altos niveles de GM-
CSF en comparación con controles sanos, lo cual es
parte fundamental de su gravedad. Por esta razón,
su investigación se ha centrado en personas
diagnosticadas con neumonía severa, debido a este
patógeno (111).
En un estudio, se trataron pacientes hospitalizados
por neumonía, a los cuales se les administró 600
mg de forma intravenosa en tres dosis, para
evaluar la eficacia y la seguridad luego de dicha
administración. Comparando los individuos
tratados con los no tratados, hubo un tiempo de
mejoría más corto para los que recibieron el
anticuerpo, junto con una reducción significativa
del SDRA y, dos días después del tratamiento,
disminuyeron las células mieloides inflamatorias.
Asimismo, no hubo efectos secundarios asociados a
su administración. Por ello, el lenzilumab posee
resultados satisfactorios cuando se trata de
pacientes con niveles altos del GM-CSF (112).
En algunas ocasiones es combinado con
tocilizumab. No obstante, en ciertas
investigaciones se ha observado la superioridad de
este último en cuanto al manejo del síndrome
mediado por citoquinas (91).
Como complemento, se encontraron distintos
ensayos relacionados con él. En una investigación
aleatorizada de fase 3 se desea conocer la eficacia y
la seguridad del anticuerpo en combinación con el
estándar de cuido para el alivio del síndrome de
liberación de citoquinas y la no utilización de un
ventilador en pacientes hospitalizados con
neumonía COVID-19 grave o crítica. Para ello, se
cuenta con 520 pacientes, en donde el placebo y el
lenzilumab se administran por infusión
intravenosa. El estudio se encuentra activo (113).
Los otros dos están en período de reclutamiento,
por lo cual no hay resultados disponibles. Uno es
fase 3 para la prevención y el tratamiento del
COVID-19 en población con cáncer (114), mientras
que el otro es fase 2 y su objetivo pretende la
identificación de tratamientos con avances clínicos
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significativos (115).
Sarilumab
Es un medicamento aprobado en países como
Estados Unidos y Japón para el tratamiento de la
artritis reumatoide activa moderada a severa
(116). Esta se caracteriza por la discapacidad
articular progresiva y la alta morbilidad. Luego del
uso exitoso del tocilizumab, se fomentó la
consideración de otros fármacos contra la vía IL-6.
El sarilumab es un IgG1 humano que se une con
alta afinidad a la IL-6Rα soluble y unida a la
membrana, interfiriendo con la vía inflamatoria
mediada por la IL-6 cis y trans (117).
En cuanto a los estudios clínicos, en España se
efectuó un ensayo de fase 2 aleatorizado
monocéntrico para evaluar una dosis única de
sarilumab por vía subcutánea (dos inyecciones de
200 mg) en 30 pacientes mayores de 18 años
hospitalizados por el padecimiento, con una
condición moderada a grave temprana. Para la
determinación del resultado se dispuso de una
escala de 1 a 7, verificando los requerimientos de
hospitalización, ventilación, oxígeno suplementario
y atención médica continua, entre otros aspectos.
El estudio está completado, pero no hay resultados
disponibles todavía (118).
Adicionalmente, se llevó a cabo otro de fase 2 y 3.
El objetivo de la fase 2 fue evaluar su efectividad en
dosis únicas o múltiples de forma intravenosa en
adultos hospitalizados en cualquier rango de
gravedad de la infección; mientras el de fase 3 fue
el mismo, pero en quienes requerían ventilación
mecánica. Contó con 1912 participantes, se finalizó
el 2 de setiembre de 2021 y los resultados se
publicaron el 23 de setiembre del 2021. Estos
mostraron ser favorables, porque el anticuerpo
redujo la necesidad de la ventilación mecánica
(119).
Finalmente, en la Tabla No. 2 (ver Tabla No. 2) se
aprecia el avance de los diferentes estudios
clínicos.
Tabla No. 2. Cantidad de estudios clínicos realizados utilizando anticuerpos monoclonales para tratar el
COVID-19 hasta noviembre de 2021, según tipo de estudio (120)
Anticuerpo monoclonal
Total de estudios
Fase
1
2
3
4
R
A
C
R
A
C
R
A
C
R
A
C
Casirivimab e imdevimab
13
0
0
1
5
0
2
4
0
1
0
0
0
Bamlanivimab más
etesevimab
4
0
0
0
0
2
0
0
1
1
0
0
0
Sotrovimab
5
0
1
0
0
1
0
1
1
0
1
0
0
Tocilizumab
48
0
0
0
9
6
9
5
3
12
3
0
1
Ravulizumab
2
0
0
0
0
0
0
1
0
0
1
0
0
Leronlimab
5
0
0
0
0
1
2
2
0
0
0
0
0
Lenzilumab
3
0
0
0
1
0
0
1
1
0
0
0
0
Sarilumab
16
2
0
0
2
2
5
0
1
3
1
0
0
Simbología: R: en reclutamiento; A: activo; C: completado.
El tocilizumab es el anticuerpo monoclonal con
mayor cantidad de investigaciones,
específicamente en fase 3, mientras que el
ravulizumab tiene la menor cantidad. Varios están
avanzados, mientras que otros en fases tempranas.
Son pocos los que se encuentran en fase 4; resalta
nuevamente al tocilizumab. Como corolario, se
muestra el desarrollo de más estudios clínicos para
el sarilumab, el casirivimab e imdevimab y el
bamlanivimab más etesevimab (120).
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CONCLUSIONES
Como consecuencia de la pandemia actual que
enfrenta el mundo, se ha estudiado la efectividad y
la seguridad de tratamientos de síntesis química y
de origen biotecnológico contra el SARS-CoV-2. En
cuanto a este último grupo, el desarrollo de
anticuerpos monoclonales ha sido de gran
importancia. Dichas moléculas actúan contra la
proteína de la espícula, con el consecuente
impedimento de la entrada del material genético
viral, o bien mediante mecanismos farmacológicos
asociados a su fisiopatología.
En la actualidad, existe uno con aprobación
completa (casirivimab e imdevimab, se
administran en conjunto) y tres aprobados para
uso de emergencia (bamlanivimab más
etesevimab, se administran en conjunto;
sotrovimab y tocilizumab) por parte de la FDA.
Además, otros se encuentran en distintas fases de
investigación.
Ante este panorama, se requiere de un fuerte
compromiso de parte de los diferentes grupos de
trabajo para continuar con las investigaciones y,
así, evidenciar su utilidad en diversas poblaciones
y aumentar las opciones farmacoterapéuticas. El
propósito es disminuir las hospitalizaciones y las
muertes asociadas al COVID-19, una enfermedad
que continúa afectando a la población mundial.
FUENTES DE FINANCIAMIENTO
Este trabajo fue financiado con fondos
provenientes de la Facultad de Farmacia de la
Universidad de Costa Rica de la sede Rodrigo Facio
en la ciudad de San José, Costa Rica.
CONFLICTOS DE INTERÉS
En esta publicación no se presentaron conflictos de
interés.
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CORRESPONDENCIA: Mora Román, Juan José
Correo: juanjose.moraroman@ucr.ac.cr
DECLARACIÓN DE CONTRIBUCIÓN DE AUTORES Y COLABORADORES
Autores
Labores
Arce Rodríguez,
Noelia
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Desarrollo de la metodología de investigación.
Participar en la redacción y revisión del manuscrito.
Participar en la elaboración y diseño de las tablas del trabajo final.
Bermúdez Vargas,
Cristopher
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Desarrollo de la metodología de investigación.
Participar en la redacción y revisión del manuscrito.
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Gamboa Campos,
Gerson
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computacional u otra técnica para analizar o sintetizar los datos.
Revisar y evaluar la literatura pertinente.
Desarrollo de la metodología de investigación.
Participar en la redacción y revisión del manuscrito.
Participar en la elaboración y diseño de las tablas del trabajo final.
Martínez Vargas,
Ernesto
Participar activamente en la discusión de los resultados.
Participar en la valoración estadística de los datos, análisis matemático,
computacional u otra técnica para analizar o sintetizar los datos.
Revisar y evaluar la literatura pertinente.
Desarrollo de la metodología de investigación.
Participar en la redacción y revisión del manuscrito.
Participar en la elaboración y diseño de las tablas del trabajo final.
Molina Orlich, María
José
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Participar en la valoración estadística de los datos, análisis matemático,
computacional u otra técnica para analizar o sintetizar los datos.
Revisar y evaluar la literatura pertinente.
Desarrollo de la metodología de investigación.
Participar en la redacción y revisión del manuscrito.
Participar en la elaboración y diseño de las tablas del trabajo final.
Mora Román, Juan
José
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Revisión y aprobación de la versión final del trabajo.
Encargado de suministrar material necesario para la realización de la
investigación.
Participar en la valoración estadística de los datos, análisis matemático,
computacional u otra técnica para analizar o sintetizar los datos.
Revisar y evaluar la literatura pertinente.
Desarrollo de la metodología de investigación.
Participar en la redacción y revisión del manuscrito.
El que dirigió la investigación y actuó de coordinador.
Encargado de la búsqueda de fondos para la investigación.
El que realizó la revisión crítica del manuscrito final.
Participar en la elaboración y diseño de las tablas del trabajo final.
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Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. Licensed under a Creative Commons Unported License.
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Tencio Villalobos,
Diana
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computacional u otra técnica para analizar o sintetizar los datos.
Revisar y evaluar la literatura pertinente.
Desarrollo de la metodología de investigación.
Participar en la redacción y revisión del manuscrito.
Participar en la elaboración y diseño de las tablas del trabajo final.
