REVISTA MÉDICA DE LA UNIVERSIDAD DE COSTA RICA
Volumen 16, Número 1, Artículo 13 Abril-Octubre 2022
ISSN: 1659-2441 Publicación semestral www.revistamedica.ucr.ac.cr
Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de
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CASO CLÍNICO
MUTACIÓN HOMOCIGOTA EN GEN BBS4, COMO CAUSA
DE SÍNDROME DE BARDET-BIEDL
HOMOGOTO MUTATION IN GENE BBS4, AS A CAUSE OF
BARDET-BIEDL SYNDROME
Echeverri Chica, Daniela 1 y Mejía de Beldjenna, Liliana 2
1Departamento de pediatría, Universidad Libre Seccional Cali, Grupo de Investigación en Pediatría GRINPED COL
0142019, Cali, Colombia. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5032-1000. Correo:
daniela.echeverri.chica@gmail.com
2Fundación Clínica Infantil Club Noel .Departamento de pediatría, Universidad Libre Seccional Cali, Grupo de
Investigación en Pediatría GRINPED COL 0142019, Cali, Colombia. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9514-3474.
Correo: lmameza2@yahoo.com
RESUMEN: El síndrome de Bardet-Biedl (OMIM 209900) es un síndrome raro con un patrón de herencia
autosómico recesivo caracterizado por presentar compromiso multisistémico y es considerado una ciliopatía.
Es clínicamente heterogéneo, con múltiples manifestaciones, dado al compromiso multisistémico. El objetivo
de este artículo fue describir el caso clínico de un paciente de 16 años, con diagnóstico de Síndrome de Bardet
Biedl que inicialmente se sospecha debido a los hallazgos del examen físico: obesidad, compromiso renal,
polidactilia y criptorquidea corregidas, asociada a retraso en el neurodesarrollo. El paciente posee un
antecedente familiar; un hermano con síntomas similares. Finalmente, se confirma la sospecha diagnóstica
mediante exoma clínico. Este artículo concluye que, a pesar de que este síndrome sea inusual, la asociación de
obesidad con retraso del neurodesarrollo debe orientar a obesidades sindrómicas de origen genético y debe
ser conocido por el cuerpo médico, dado que una detección precoz puede permitir la instauración de terapias
de manera temprana que permitan aminorar la morbilidad que acarrea la enfermedad debido al compromiso
sistémico que presenta.
Palabras clave: Obesidad, Ciliopatías, Exoma, Mutación. Fuente: DeCS.
Recibido: 2 Febrero 2022. Aceptado: 7 Marzo 2022. Publicado: 20 Abril 2022.
DOI: https://doi.org/10.15517/RMUCRV1611.50919
ABSTRACT: Bardet-Biedl syndrome (OMIM 209900) is a rare syndrome with an autosomal recessive
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inheritance pattern that is characterized by multisystem involvement and is considered a ciliopathy. It is
clinically heterogeneous with multiple manifestations due to multisystem involvement. The objective of this
article was to describe the clinical case of a 16-year-old patient with a diagnosis of Bardet Biedl Syndrome,
which is initially suspected due to physical examination findings due to obesity, renal compromise, corrected
polydactyly and cryptorchidism, in addition to neurodevelopmental delay. The patient has a family history of
a sibling with similar symptoms. The diagnostic suspicion is finally confirmed by clinical exome. This article
concludes despite the fact that this syndrome is unusual, the association of obesity with neurodevelopmental
delay should guide to syndromic obesity of genetic origin and should be known by the medical bod, given that
early detection can allow the establishment of therapies early in order to reduce the morbidity caused by the
disease due to the systemic commitment that it causes.
Key words: Cytomegalovirus, Multiple organ failure, Infant, Sepsis. Source: DeCS.
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Bardet-Biedl (OMIM 209900) es un
síndrome raro, con patrón de herencia autosómico
recesivo. Posee una incidencia estimada de 1 por cada
160 000 nacidos vivos. En Norte América y Europa la
prevalencia oscila entre 1:140 000 a 1:160 000
nacimientos (1-4). En cuanto a la epidemiología en
Colombia no se tienen datos.
Se conocen hasta 15 subtipos de este síndrome. En
este sentido, en los últimos años se han descrito 22
genes implicados en esta patología. Todos ellos
codifican para proteínas que conforman las
funciones y las estructuras de las cilias primarias.
Dentro de las proteínas que se han visto implicadas
son aquellas que forman parte del complejo de
chaperonas (BBS6, BBS10 y BBS12), o de los
cuerpos basales (BBS13, BBS14, BBS15, y BBS16),
con un rol esencial en la función biológica (BBS3,
BBS11, BBS19, BBS20, y NPHP1). Dado lo anterior
se incluye este síndrome en el grupo de ciliopatías
y de allí su compromiso multisistémico (3,5).
Las mutaciones encontradas en los genes asociados a
esta patología frecuentemente son bi o trialélicas y
pueden variar entre: missense, nonsense, frameshift o
splicing alternativo. De manera reciente se describió
una nueva mutación en el gen 1 que hace referencia a
una nueva inserción de retrotransposón exónico. Se ha
considerado que juega un papel importante en cuanto a
la heredabilidad de este síndrome (4,6).
Clínicamente está bien definida y caracterizada por la
asociación de polidactilia, retinitis pigmentaria, retraso
psicomotor y obesidad. Genéticamente posee una causa
heterogénea (3).
CASO CLÍNICO
El paciente es una persona de 16 años de edad con
antecedentes de polidactilia y criptorquidia
corregidas, hipertensión arterial, obesidad con
índice de masa corporal de 37,4 kg/m2, talla por
encima del percentil 90 para la edad, con retinitis
pigmentaria en estadio inicial y retraso del
desarrollo neurológico.
A la hora de realizar el examen físico se detectó lo
siguiente: retraso del neurodesarrollo,
endoftalmos, hipertelorismo con fisuras
palpebrales inclinadas hacia abajo, apiñamiento
dental, polidactilia post axial en miembros
inferiores, acantosis nigricans importante en dorso
de cuello y axilas, extremidades con braquidactilia
y obesidad troncular.
Los resultados de los exámenes de laboratorio
muestran alteración del perfil lipídico con
triglicéridos de 505 mg/dL (valor normal (VN)
laboratorio de referencia <150 mg/dL), insulina
basal de 65 U/ml (VN de laboratorio de referencia
5-25 U/ml), glicemia 102 mg/dL (VN de
laboratorio de referencia 60-100mg/dL), índice de
resistencia a la insulina HOMA (homeostasis model
assessment) 16,37 puntos indicando una resistencia
a la insulina, hemoglobina glicosilada (HbA1c)
5,9% (VN de laboratorio de referencia hasta 5,7%),
función renal alterada con creatinina de 0,82
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mg/dL (VN laboratorio de referencia 0,34–0,53
mg/dL) sin embargo, dentro del rango normal para
la edad, micro albuminuria, ecografía de abdomen
con nefrolitiasis izquierda, quiste simple renal
bilateral, esteatosis hepática con ligera elevación
de la alanina-aminotransferasa. Catalogándose
como obesidad mórbida síndrome metabólico e
instaurando el manejo con metformina cambio
estilo de vida, con buena respuesta en su perfil
lipídico y su resistencia a la insulina.
El hermano menor del paciente representa el
antecedente familiar directo de un cuadro clínico
semejante. En búsqueda de etiología se realizó
exoma clínico que reporta variante patogénica
asociada al Síndrome de Bardet-Biedl gen BBS4
(NM_033028,4: c.883c>t; p.arg295ter),
homocigoto, de herencia autosómica recesiva.
MÉTODOS
La búsqueda de la literatura se realizó mediante
bases de datos digitales PubMed y NCBI usando las
siguientes palabras clave: síndrome Bardet–Biedl,
ciliopatía y obesidad. De allí, se obtuvieron 15 de
los 19 artículos.
También, se realizó una búsqueda en bola de nieve;
se tomaron artículos disponibles en Internet de
revistas referentes a pediatría. Se incluyeron
artículos de los últimos veinte años que abordaran
los diferentes aspectos de la patología, desde la
genética hasta revisiones de la literatura.
Predominaron las referencias bibliográficas de los
últimos cinco años, con el fin de proporcionar
información actualizada acerca del tema. Se
recolectaron 19 artículos, de los cuales 6 son
investigaciones originales, 4 artículos de
investigación, 5 artículos de revisión, 2 reportes de
caso y 2 cartas al editor.
Finalmente, se seleccionaron 15 artículos, de los
cuales se excluyeron aquellos que únicamente
hacían referencia a la parte genética. La búsqueda
de la literatura se realizó entre enero y febrero del
2021 y, a partir de marzo del mismo año hasta
mayo, se realizó la revisión de cada uno de los
artículos obtenidos, distribuidos equitativamente
entre ambos autores. Cada uno extrajo los datos de
la bibliografía asignada y, posteriormente, se
consolidó para proceder con el desarrollo del
manuscrito, previo a la firma del consentimiento
informado por parte del representante legal del
paciente.
DISCUSIÓN
Como se mencionó anteriormente, este síndrome
se caracteriza por presentar compromiso
multisistémico y es considerado como una
ciliopatía primaria (7). La disfunción ciliar durante
la organogénesis, en el periodo embrionario y fetal,
es la culpable de la gran mayoría de las
manifestaciones de la enfermedad (8). Las
características clínicas principales de los pacientes
con síndrome de Bardet-Biedl son las siguientes:
1. Degeneración severa de los fotoreceptores: esta
es la característica con mayor penetrancia del
síndrome. Es la segunda causa de degeneración
retiniana sindrómica más común, después del
síndrome de Usher. Los pacientes desarrollan
síntomas de retinitis pigmentosa, en la primera
década de la vida, y alcanzan la ceguera entre la
segunda y la tercera década. El síntoma inicial más
común es ceguera nocturna y, por lo general,
aparece alrededor de los 8 años y medio de edad,
en contraste con el paciente de este estudio que,
aunque tenía hallazgos de retinitis pigmentosa, aún
no presentaba pérdida completa de la visión (9).
2. Obesidad en un 72-92 %, la cual inicia en la
infancia temprana, alrededor de los tres años y
empeora con la edad. Esto concuerda con lo
encontrado a la hora de realizar el examen físico en
el paciente en cuestión, el cual mostró un índice de
masa corporal de 37,4 kg/m2 (7,9).
3. Polidactila en un 95 %. La principal presentación
es postaxial, en un 69 %, lo cual coincide con lo
encontrado en el paciente que participó en este
estudio (9).
4. Alteraciones neurológicas: dado a que las cilias
son necesarias para el desarrollo de las dendritas.
Un estudio en modelos murinos realizado en el
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2019 por Haq N et al., (10) identificó que las
proteínas del grupo BBS cumplen un rol en la
función neuronal. Las alteraciones en esta familia
de proteínas pueden asociarse con las alteraciones
cognitivas en este síndrome. Los pacientes con
síndrome de Bardet-Biedl presentaron
comportamiento similar a pacientes con autismo.
Siguiendo con lo anterior, se pueden mencionar las
alteraciones cognitivas: 29 % de los pacientes
presentan discapacidad cognitiva severa, 38 %
moderada (en la cual se clasifica al paciente
mencionado anteriormente) y 29 % tienen
inteligencia normal (9).
5. Otras anomalías generalizadas que incluyen
alteraciones de genitales, faciales y óseas entre
otras. En este caso clínico se encontraron
anomalías de genitales tipo: criptorquidia, lo cual
es un hallazgo frecuente en pacientes con este
diagnóstico, como se corrobora en la literatura
como un estudio realizado recientemente, donde
analizaron 11 pacientes de sexo masculino con
síndrome de Bardet-Biedl (2,11), donde
encontraron dentro de las características
principales: criptorquidia, escroto corto y falo
pequeño, con volumen testicular normal en todos
los pacientes y pubertad espontánea. En cuanto a
la correlación hormonal, se encontraron niveles de
testosterona normales en todos los pacientes,
gonadotropinas basales normales y una respuesta
hipofisaria a la GnRH (hormona liberadora de
gonadotropinas) normal (11).
Los pacientes que padecen este síndrome
presentan compromiso renal que, por lo general, se
manifiesta en la infancia tardía. Sin embargo, a
pesar de que es una manifestación tardía es la
principal causa de morbimortalidad (2,9). En el
paciente de este estudio se halló desde la edad de
12 años un compromiso de la función renal con
creatinina elevada para su edad y micro
albuminuria, lo cual indicó un compromiso del
parénquima renal.
Además de las características mencionadas
anteriormente, existen múltiples características
secundarias que también pueden orientar hacia
esta entidad, como son el hecho de que los
pacientes presentan las siguientes manifestaciones
a nivel facial: ojos hundidos, hipertelorismo con
fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, las
cuales se encuentran presentes en el paciente de
este estudio, puente nasal deprimido, narinas ante
vertidas, pliegues naso labiales prominentes, surco
naso labial largo y labio superior delgado, retraso
en el desarrollo, dificultad para hablar, pueden
tener braquidactilia o sindactilia, alteraciones
dentales, ataxia, alteraciones olfatorias, diabetes
mellitus y enfermedades cardíacas congénitas (12,
13).
El diagnóstico clínico de esta enfermedad se realiza
con 4 características o criterios clínicos
principales, o 3 principales más 2 secundarias (ver
Tabla No. 1).
Luego de tener la sospecha clínica, se recomienda
que, en estos pacientes, dada la naturaleza
poligénica de la enfermedad, dentro de las
opciones más acertadas para realizar el
diagnóstico molecular se haga la secuenciación del
exoma. La caracterización molecular también sirve
para determinar la severidad y, no menos
importante, como parte de consejería genética a la
familia, con el fin de determinar quién puede ser el
portador (14). Se resalta la importancia del
diagnóstico genético en estos pacientes, con el fin
de dar una asesoría genética adecuada, además de
que en un futuro podrá contribuir a terapias
específicas para esta enfermedad. Dentro de los
diagnósticos diferenciales, se encuentran todos
aquellos síndromes asociados a obesidad, entre
ellos:
Síndrome de Prader-WillI (OMIM 176270)
Se genera por la falta de expresión de genes
paternos en el cromosoma 15. En la etapa neonatal
se caracteriza por hipotonía y problemas en la
succión asociada a falla para crecer. Alrededor del
año al año y medio se presenta una hiperfagia
incontrolable asociada a caída de la velocidad de
crecimiento, discapacidad intelectual e
hipogonadismo (5).
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Tabla No. 1. Criterios clínicos diagnósticos del Síndrome de Bardet-Biedl
CRITERIOS MENORES O SECUNDARIOS
Trastorno del Lenguaje
Estrabismo/ cataratas /astigmatismo
Braquidactilia /Sindactilia
Retraso del desarrollo
Alteraciones del comportamiento
Apiñamiento dental / hipodontia/ raíces pequeñas /Paladar ojival
Dimorfismo del cráneo o facial
Poliuria/ Polidipsia (diabetes insípida)
Anormalidades cardiacas congénitas
Diabetes mellitus.
Fibrosis hepática
Enfermedad de Hirschprung
Anosmia
Nota. Esta tabla fue adaptada por los autores (9).
Síndrome de Alström
Se genera por variantes en el gen ALMS1. Hasta el
momento se desconoce su función molecular, se
cree que tiene funciones en el aparato ciliar,
control del ciclo celular, y transporte intracelular
(15). Es de herencia autosómica recesiva.
Clínicamente se caracteriza por la presencia de
obesidad temprana, degeneración de la retina,
diabetes mellitus tipo 2 y pérdida de la audición.
Sin embargo, este no presenta compromiso de la
capacidad intelectual (5).
Síndrome de Carpenter
Es de herencia autosómica recesiva, con variantes
en el gen RAB23, este gen se encarga de codificar
las proteínas que forman parte del tráfico de
vesículas que movilizan proteínas y otras
moléculas dentro de las células (16). Clínicamente
se presenta con craneosinostosis, polidactilia,
sindactilia de tejidos blandos y obesidad (5).
Finalmente, el tratamiento de este síndrome tan
heterogéneo se dirige al manejo de cada
manifestación clínica y debe ser multidisciplinario.
No obstante, no existe hasta el momento un
tratamiento curativo.
El manejo de esta población de pacientes debe ser
integral, el acompañamiento por parte de
psicología es fundamental, no solo por el retraso
del neurodesarrollo que tienen los pacientes sino
también por la pérdida inminente de la visión
donde también juega un rol principal oftalmología.
Otra de las especialidades que hacen parte de los
pilares fundamentales en el manejo y seguimiento
de estos es endocrinología pediátrica para control
de la obesidad que básicamente se hace mediante
hábitos de vida saludables (nutrición adecuada,
ejercicio), el tratamiento de dislipidemia e
hipertensión es igual que en la población general;
el componente renal debe estar a cargo de un
experto, en este caso por parte de nefrología
pediátrica, y finalmente dado que es un síndrome
hereditario, la asesoría genética es parte de la
piedra angular del tratamiento (17).
CONCLUSIÓN
El síndrome de Bardet-Biedl, a pesar de ser raro, se
resalta la importancia y el reto diagnóstico de que
aunque la mayoría de las obesidades infantiles son
debidas a causas exógenas nutricionales y su
manejo es con apoyo nutricional y deportivo se
debe pensar en obesidades patológicas
sindrómicas muy probables de origen monogénico
cuando el clínico evidencia la presencia de
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obesidad con retraso del desarrollo en asocio a
anomalías como la polidactilia. Dado que de no
detectarse la asociación sindrómica estos pacientes
tendrán rápidamente comorbilidades a nivel
ocular y renal que deteriorarán su calidad de vida.
La motivación es resaltar el manejo integral
enfocándose no solo en lo nutricional sino en la
búsqueda de posibles patologías asociadas para
evitar daño temprano ocular, renal y la presencia
de síndrome metabólico, resistencia a la insulina,
diabetes tipo 2, como en nuestro caso que llevará a
manejos farmacológicos propios (metformina,
insulinización temprana en caso de diabetes
asociada, hipolipemiantes orales si llegasen a
necesitarse acompañamientos psicopedagógicos
y el manejo de nefropatía y oftalmopatía asociadas.
Es importante que sea conocido por el cuerpo
médico, dado que una detección precoz permitiría
la instauración de terapias de manera temprana
que permitirían aminorar la morbimortalidad que
acarrea la enfermedad por el compromiso
sistémico que presenta como sucedió en este caso
diagnosticado a los 16 años ya con complicaciones
asociadas muy probablemente por
desconocimiento del síndrome.
FINANCIAMIENTO
Los recursos utilizados para la elaboración de la
presente investigación provienen de los autores.
CONFLICTOS DE INTERÉS
Las personas autoras declaran no existió ningún
conflicto de interés en la ejecución del artículo.
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CORRESPONDENCIA
Echeverri Chica, Daniela
daniela.echeverri.chica@gmail.com
DECLARACIÓN DE CONTRIBUCIÓN DE AUTORES Y COLABORADORES
Autor
Labor
Echeverri Chica, Daniela
• Formó parte del proceso de coordinación del trabajo
• Redacción del manuscrito
• Revisión de la literatura
Mejia de Beldjenna, Liliana
• Formó parte del proceso de coordinación del trabajo
• Revisión de la literatura
• Redacción y revisión del manuscrito