Resumen

Las intoxicaciones por metanol son una importante causa de morbilidad y mortalidad  en todo el planeta. La amplia disponibilidad, debido a su uso como solvente en productos industriales, y en el mercado de bebidas alcohólicas debido a su venta de forma ilícita, asociado a su clínica poco específica en las fases tempranas, exponen la importancia de su reconocimiento debido a que la mortalidad se incrementa cuando hay retraso en el diagnóstico y demora en la búsqueda de atención médica. El objetivo de la presente revisión es describir: los síntomas, las secuelas y diferentes abordajes terapéuticos para reconocer de forma temprana esta entidad. Los resultados en la presente revisión exponen  la evolución terapéutica por la incorporación del fomepizol, el cual impacto en una disminución de efectos secundarios, asociados principalmente a la terapia con etanol y a una reducción en la utilización de hemodiálisis, relegada esta última a su utilización en casos con falla renal aguda e intoxicación severa, sin embargo, se concluye que la mayoría de países principalmente en América Latina no cuentan con fomepizol, por lo que el uso de etanol es la medida más utilizada con muy buenos resultados. Otra conclusión es el control de la acidosis metabólica es fundamental, por que presenta una asociación con la evolución de la enfermedad. Es imprescindible resaltar que el carbón activado y los laxantes, no son eficaces en la intoxicación por metanol.

INTRODUCCIÓN

Las intoxicaciones agudas por metanol son una significativa causa de morbilidad y mortalidad en todo el planeta, los brotes suelen aparecer como eventos esporádicos, sin embargo, los brotes epidémicos no son infrecuentes, en diversas partes del mundo debido a la fabricación y venta de bebidas alcohólicas de manera ilícita (1).

Retomando lo anterior, en el 2008, la “American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System“ reportó 825 casos de exposición a metanol, con un total de 20 fallecimientos (2).

El metanol se usa de forma frecuente como solvente, en la impresión de copias, soluciones, adhesivos, pinturas, pulidores, desinfectantes y de estabilizadores (3).

La amplia disponibilidad del metanol y las manifestaciones inespecíficas que se pueden asociar con un retraso en la búsqueda de atención médica, se han visto reflejadas en un aumento en las tasas de mortalidad y morbilidad, como sucedió en Costa Rica en el año 2019, causando 79 hospitalizados y 26 fallecidos (4). El objetivo de la presente revisión es describir: los síntomas, las secuelas y diferentes abordajes terapéuticos para reconocer de forma temprana esta entidad.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se efectuó una búsqueda bibliográfica, utilizando las bases de datos PubMed, registro de archivos centrales Cochrane para estudios aleatorios y controlados. Asimismo, el método de búsqueda en el descriptor MESH con las palabras: “metanol”, “intoxicación alcohólica”, “etanol”, “alcohol de deshidrogenasa”. Se incorporaron estudios en inglés, así como en español. Se excluyeron estudios carta al editor. Y por último, se seleccionaron 61 publicaciones entre los años 1978 y 2020.

EPIDEMIOLOGÍA

Entre los años 2005 y 2014, el metanol constituía el 5,7%, y el etilenglicol el 5,9% del total de las intoxicaciones gestionadas con terapia de reemplazo renal extracorpórea (ECRT) en Canadá (5).

El estimado mínimo de dosis letal es de 10 ml al consumir metanol en su forma pura, pero hay reportes de ingestas mayores de 400 ml sin consecuencias (2). Esto está condicionado por parámetros farmacocinéticos y farmacodinamicos, además de la concentración del metanol ingerido. En los casos en que se presenta intoxicación grave, la mortalidad fluctúa entre 26%-50%(6). Por su parte, en los casos no mortales existen secuelas neurológicas y visuales (7).

METABOLISMO

En los seres humanos, la toxicidad por el metanol se produce a través de sus productos metabólicos: el formaldehido y especialmente, el ácido fórmico que llega a producir disfunción neurológica, metabólica, respiratoria, renal y cardiovascular. El metanol es absorbido y rápidamente distribuido en el organismo; no se une a proteínas, tiene un volumen de distribución 0,6-1L/kg de peso (8,9).

La mayor parte del metanol circula en el plasma, atraviesa la barrera hematoencefálica y es metabolizado lentamente en el hígado. Su vida media oscila entre 12 y 24 horas (10). Cerca del 10% es excretado sin cambios por el riñón y los pulmones. El 90% restante es metabolizado a ácido fórmico, que se elimina posteriormente por vía urinaria. Una vez absorbido, el metanol se dirige al hígado donde experimenta procesos de oxidación. La enzima responsable de su transformación es la alcohol deshidrogenasa, la cual lo oxida a formaldehído y éste a su vez, es oxidado a ácido fórmico por la aldehído deshidrogenasa (11-13).

La acidosis sistémica es causada por la acumulación de ácido fórmico y por el ácido láctico (14).

El formaldehído causa oxidación y daño celular, que se expresa en un aumento en los niveles de malondialdehído y proteína p53, lo que indica un grave impacto en la regulación del ciclo celular. Se ha identificado el formaldehido como un carcinógeno (15,16).

EFECTO DEL METANOL SOBRE DIVERSOS RECEPTORES.

El metanol actúa como un modulador alostérico negativo del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) y su capacidad de bloquear el NMDA es muy similar a la del etanol (16). Los metabolitos del metanol y del etanol, pueden unirse a los canales iónicos pentaméricos en los receptores de glicina, acetilcolina, entre otros. Los receptores de glicina, como los de acetilcolina, se pueden encontrar en el sistema nervioso central y periférico.También, tienen presencia en células del sistema inmune (receptor de acetilcolina) y en la retina (receptor de glicina) (15,16).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El inicio de los síntomas fluctúa entre los 40 minutos hasta las 72 horas con un promedio de 24 horas aproximadamente. El metabolito, ácido fórmico, es el principal responsable del daño a la retina y al nervio óptico (17). El ácido fórmico afecta a las células del haz papilo-macular del nervio óptico por la interrupción del transporte axoplásmico mitocondrial, lo que genera disfunción en la fosforilación oxidativa (18). Estas secuelas visuales son reversibles en la mayoría de los pacientes, sin embargo, las referencias bibliográficas médicas han descrito a pacientes con secuelas permanentes como resultado de intoxicaciones graves (19-21).

Se han evidenciado lesiones en los ganglios basales que se muestran en imágenes como “necrosis putaminal bilateral”, la cual es la característica radiológica de esta patología con o sin hemorragia (22-24).

Se han descrito signos de mal pronóstico en la intoxicación por metanol como: acidosis metabólica, shock cardiovascular, convulsiones o coma (25,26).

La insuficiencia o paro respiratorio repentino es la causa más común de muerte por envenenamiento con metanol (26,27).

La dosis letal de metanol puro generalmente se estima en 1-2 ml/kg de peso corporal, sin embargo, como ya se dijo anteriormente eso fluctúa, porque se han reportado dosis de 0.1ml/kg de peso corporal, con complicaciones como ceguera y muerte (28,29).

ESTADIOS DE LA INTOXICACIÓN POR METANOL

Asimismo, se ha descrito que la intoxicación por metanol manifiesta un desarrollo sintomático de tres estadios progresivos (28).

En primer lugar, en una etapa inicial, puede observarse una mínima depresión del sistema nervioso central acompañado de síntomas vegetativos (náuseas, vómitos y sudoración) (27).

Después de 6-8 horas de evolución, se inicia una segunda fase coincidente con la acidosis metabólica, en esta etapa se presentan: vómitos, dolor abdominal, desorientación y alteraciones visuales (fotofobia, visión borrosa, midriasis bilateral arreactiva a la luz y ceguera ocasional). Finalmente, la última fase está asociada con el coma y, consecutivamente, con la muerte (27,28).

La acidosis metabólica descompensada, no acompañada de depresión respiratoria o hipercapnia indica el origen de la formación de ácidos, tras la metabolización del metanol (29). Se menciona la importancia de tener en cuenta a nivel metabólico, en la intoxicación por metanol el hiato aniónico y el hiato osmolar aumentados.

En la tercera fase, derivada de la lesión neuronal, necrosis retiniana y de los ganglios basales, aparece hipotensión, delirio, coma profundo y respiración de Kussmaul. El desarrollo de apnea y convulsiones aparecen en la etapa final, que sin tratamiento pueden conducir a la muerte (28-30).

DIAGNÓSTICO

La historia clínica y el examen físico son fuentes esenciales de información de síntomas sugestivos de intoxicación como evidencia de papilitis óptica, por medio de un fondo de ojo. Asimismo, la medición de la osmolaridad sérica, que se incrementa por acumulación de alcohol en sangre, con un hiato aniónico elevado (valor normal -11-10mOsm/kg/H20) debido a la acumulación de formiato y ácido láctico; aunque puede no estar elevado (31).

La cromatografía gaseosa o líquida de sangre para detectar metanol es el método Gold Standard. Sin embargo, debido a que no se encuentra disponible en muchos hospitales en Latinoamérica esta opción es poco viable (32).

En el abordaje del diagnóstico diferencial se deben de tomar en cuenta todas aquellas entidades que también produzcan una acidosis metabólica con hiato aniónico aumentado (intoxicación por salicilatos, etilenglicol, cetoacidosis alcohólica, etc.) (33,34).

MANEJO DE INTOXICACIÓN CON METANOL

Las medidas terapéuticas incluyen principalmente el tratamiento sintomático de las complicaciones: la corrección de la acidosis y la administración de etanol, para disminuir la transformación del metanol en sus metabolitos tóxicos, y la extracción de dichos metabolitos tóxicos con diálisis (34).

Se debe de otorgar un soporte respiratorio adecuado, con manejo avanzado de la vía aérea y ventilación mecánica, esto en caso de ser necesarios. La reanimación con soluciones intravenosas para mantener un balance hidroelectrolítico y diuresis adecuados. El lavado gástrico solo es eficaz dentro de las primeras 2 horas post ingestión. La administración de carbón activado, los laxantes o los catárticos no son eficaces en la intoxicación por metanol (35).

La aplicación de la hemodiálisis reduce significativamente la vida media del formiato: de 1,8 h en comparación con 6,0 h, en caso de no haber recibido tratamiento (33).

Las opciones terapéuticas como: hemodiálisis intermitente, la hemodiálisis endovenosa continua, y hemofiltración pueden considerarse como otras técnicas médicas efectivas,las indicaciones para hemodiálisis se ven en el cuadro No. 2 (36).

Durante el envenenamiento grave, beber etanol o bebidas que contienen etanol es la terapia antídoto más simple (37,38).

El etanol compite con alcoholes más tóxicos como metanol por la deshidrogenasa alcohólica. Se elimina a través de los riñones sin causar un efecto irreversible, en el cuerpo humano. Cabe destacar que el uso de etanol como antídoto, en combinación con hemodiálisis es el protocolo más utilizado, y si está disponible es altamente eficiente (37).

La administración con prontitud de fomepizol se considera como la medida terapéutica de primera elección, en los últimos años (39,40). Es un pirazol, que inhibe de forma competitiva la alcohol deshidrogenasa y previene la formación de sustancias toxicas (41).

La vida media del formiato es más larga que la del metanol (42). Por lo que en un paciente tratado con fomepizol la vida media del formiato es de 77 horas (cuando no se aplicó diálisis), y 2.9 horas cuando la combinación de fomepizol y hemodiálisis fue elegida (35,36).

La evolución se correlaciona mejor con la gravedad de la acidosis que con la concentración sérica de metanol (43,44). Se ha descrito que el pronóstico es mejor si la dosis ingerida ha sido fraccionada en el tiempo (45).

Debido a que no todos los países cuentan con fomepizol en especial Centroamérica, se aconseja iniciar la administración de su antídoto (etanol) (46). Cuando se sospeche de una intoxicación de metanol importante (> 30 mL en adultos y > 0.4 mL/kg en niños), y/o ante la presencia de una acidosis metabólica asociada a una clínica sugestiva, pese a que no se conozca la dosis ingerida de metanol. Las indicaciones para utilizar etanol se pueden ver en el cuadro No.1 (47).

El etanol se considera una adecuada elección, ya que también es metabolizado por la enzima alcohol deshidrogenasa, aunque con una afinidad 10 veces superior (48). Además, produce una inhibición competitiva, lo que bloquea la formación de los dos metabolitos del metanol (formaldehído y ácido fórmico) responsables de la toxicidad (49,50).

Para que dicho efecto terapéutico se ejerza de manera adecuada, se deben mantener niveles de etanol en plasma de 1-1.5 mg/mL (100-150 mg/100 mL) (51,52).

Cuadro No. 1. Indicaciones para la administración de etanol (35,53).

1-Niveles plasmáticos de metanol por encima de 0.2 g/L.

2-Ingesta superior a 0.4 mL/kg de peso, o cualquier paciente sintomático y con acidosis metabólica con hiato aniónico aumentado hasta que se confirme la intoxicación.

3-Hematuria desarrollada por el paciente intoxicado por metanol.

¿Cuál es la solución óptima?

Debe contener, etanol al 10% y dextrosa al 5%.

Puede administrarse etanol oral al 20-30%; aunque se han utilizado dosis superiores, estas pueden producir gastritis.

El etanol puede administrarse por vía oral o por vía intravenosa (por vía central dada su elevada osmolaridad) (35).

Para cualquiera de las dos vías es necesario diluir el etanol absoluto; si es por vía oral se diluye con agua hasta llegar a una concentración del 20-30%, y en el caso de la vía intravenosa se diluye en suero glucosado hasta llegar al 5-10% (35,53).

Existen varias fórmulas para calcular este manejo; una pauta bastante práctica podría ser la siguiente: para un adulto promedio de 70 kg:

Dosis de impregnación: 1 mL de etanol absoluto por kg.

Vía oral: whisky 40%: 175 mL de whisky más 175 mL de agua para que la solución final tenga una concentración de etanol del 20%.

Vía intravenosa: 70 mL de etanol al 100% +630 cc de suero glucosado para que la concentración de etanol sea del 10%, a pasar durante 15 minutos.

Dosis de mantenimiento

0.16 mL/kg/hora. Dicha dosis debe aumentarse a (0.20-0.40 mL/kg/h), durante el tiempo que se mantenga la hemodiálisis, si es que se aplica (35).

El fomepizol es otra opción, que presenta disminución del riesgo de hipoglucemia, menos problemas de retención de líquidos, reducción de complicaciones en pacientes hemodinámicamente inestables, fácil manejo y administración, También se puede administrar por vía oral o por vía intravenosa (54-56). El principal inconveniente que presenta el fomepizol, es su elevado costo, un tratamiento cuesta entre 3,000 y 6,000 euros. La dosis de impregnación es de 15 mg/kg, y la de mantenimiento de 10 mg/kg cada 12 horas por 2 días, luego se administra 15 mg/kg cada 12 horas, hasta la normalización del paciente. Se aportará diluido en suero a pasar en 30 minutos, cada dosis (46,57).

Cuadro No. 2. Indicaciones de hemodiálisis, para tratamiento de intoxicación por metanol según American Academy of Clinical Toxicology Practice (46).

1-pH < 7.25 a 7.35.

2-Síntomas visuales.

3-Disminución de síntomas vitales a pesar de terapia de soporte en unidad de cuidados intensivos.

4-Lesión renal.

5-Trastorno electrolítico que no responde a terapia de soporte.

6-Metanol sérico mayor a 50 mg /decilitros.

En una revisión sistemática realizada por “MEDLINE” que incluyó artículos de 1996-2010 se descubrió que el 80% de los pacientes fueron tratados con etanol y un 16% de los pacientes fueron tratados con fomepizol (46). Otro estudio de la “American Association of Professional Code Center (AAPC) National Poison Data System Database”, reveló que del 2012 al 2013 el fomepizol, fue utilizado en el 90% de los pacientes que presentaron intoxicación con metanol. Se interpreta como un menor acceso a este último medicamento en los centros de salud, en la pasada década, fue ingresado en la lista de medicamentos esenciales por la Organización Mundial de la Salud en el año 2013 (46,58).

El manejo de la intoxicación con metanol cambió bastante en los últimos años, en el pasado la corrección temprana de la acidosis y la hemodiálisis, eran casi medidas inmediatas, actualmente se poseen más opciones terapéuticas (59-61).

CONCLUSIÓN

La mayoría de las publicaciones resaltan la importancia de la sospecha, y manejo temprano de la intoxicación con metanol. Asimismo, se considera trascendente, detectar los síntomas en fases tempranas, para poder disminuir las secuelas principales causadas por el ácido fórmico.

La detección de acidosis metabólica con hiato aniónico elevado debe de dar un indicio (mayor a 14 mOsm/kg/H20), pero la importancia de la acidosis metabólica es su correlación con la evolución en la enfermedad. El pronóstico es desfavorable en pacientes con acidosis metabólica descompensada y síntomas neurológicos.

Además, en las últimas décadas se han presentado cambios en el abordaje. La inclusión del fomepizol ha disminuido los efectos secundarios causados por la terapia con etanol, sin embargo, presenta una limitada accesibilidad por su precio. Todavía, en muchos servicios se sigue utilizando el etanol como otra opción terapéutica.

Finalmente, se ha mostrado una disminución en la utilización de la hemodiálisis, cada vez más relegada a los casos que presentan falla renal e intoxicaciones severas. Lo ideal sería la utilización de hemodiálisis y fomepizol. Es imprescindible resaltar que el carbón activado y los laxantes, no son eficaces en la intoxicación por metanol.

CONFLICTO DE INTERESES

En esta publicación no se presentó conflicto de intereses.

FUENTE DE FINANCIAMIENTO

Esta publicación fue financiada por los autores.

CORRESPONDENCIA

Téllez Villalobos, Isaac Jesús

Correo: isaactellez3107@gmail.com.